Evaluation de candidats-médicaments contre les troubles dépressifs induits par défaite sociale répétée chez la souris MODIFICATION

Les troubles dépressifs sont des affections très répandues chez l’homme, touchant environ 5 % de la population adulte (4 % des hommes et 6 % des femmes), soit environ 280 millions de personnes dans le monde. Bien qu’il existe des traitements antidépresseurs, environ 30 % des patients y sont peu ou pas sensibles, ce qui souligne la nécessité de découvrir de nouveaux médicaments. De plus, les antidépresseurs traditionnels présentent de nombreux effets secondaires qui apparaissent parfois avant les effets bénéfiques, ce qui limite l’observance thérapeutique. L’objectif de ce projet est de modéliser un stress social chronique chez la souris afin d’évaluer les effets de candidats-médicaments destinés au traitement des troubles dépressifs chez l’homme. Ce modèle comportemental permet d’induire chez les animaux un état proche de la dépression, caractérisé notamment par une diminution des interactions sociales, une anhédonie (perte de la sensation de plaisir) et un état anxieux. Ces symptômes persistent dans le temps, plusieurs semaines après la fin du protocole. Tout comme chez l’homme, ces symptômes peuvent être améliorés par l’administration chronique (sur plusieurs semaines) d’antidépresseurs. Ce modèle constitue donc un outil pertinent pour l’étude des troubles dépressifs chez l’homme et permet d’évaluer le potentiel thérapeutique de nouveaux candidats-médicaments. La découverte d’antidépresseurs avec un effet rapide et sans effets secondaires constitue un enjeu majeur de santé publique.

Les bénéfices attendus sont la mise au point de nouveaux médicaments pour traiter les troubles dépressifs et anxieux, qui touche plus de 280 millions de personnes dans le monde dont environ 30% qui ne répondent pas aux traitements actuels. Pour l’animal, les bénéfices attendus sont une acquisition de connaissances sur l’espèce utilisée (souris) par le développement d’outils de raffinement de plus en plus adaptés et le choix de l’espèce la plus prédictive en fonction de l’objectif scientifique attendu.

MODIFICATION Pour la bonne induction du stress social et favoriser l’interaction des animaux, l’ensemble des animaux seront hébergées individuellement durant toute la durée du protocole. Au maximum l’hébergement individuel sera de 12 semaines : habituation, défaites sociales, traitement chronique avec candidats médicaments / antidépresseurs de référence et tests de comportement. Au maximum, les souris « test » subiront 10 défaites sociales (entre 2 et 10 minutes d’interaction avec une souris dominante suivi de 24h à vue et odeur de la souris dominante), 28 jours de traitements par le candidat-médicament ou un antidépresseur de référence (1 à 2 administrations/jour maximum, 2 min par administration) et 5 tests de comportement visant à évaluer l’interaction sociale (15 min par animal), l’anxiété (10 minutes par animal), la sensation de plaisir (test effectué dans la cage d’hébergement pendant plusieurs jours), [AJOUT:] l’activité spontanée (60 min par animal), le comportement de type dépressif (10 min et 6 minutes) et la cognition (8 min et 20 minutes par animal). Ces tests pourront être répétés deux fois maximum, une fois avant et une fois après traitement. Les tests cognitifs ne seront réalisés qu’une seule fois. Un à deux prélèvements de sang pourront être réalisés au cours de l’expérience (2 min maximum par prélèvement) ainsi qu’un prélèvement de liquide céphalo rachidien sous anesthésie et analgésie (maximum 1h). Les souris « témoins » subiront les mêmes contraintes mais sans défaites sociales. Les souris « dominantes » réaliseront 3 défaites sociales (maximum 10 minutes chacune) suivies de 3 séries de 10 défaites sociales au maximum (24h maximum chacune).

MODIFICATION Les animaux seront hébergés individuellement durant l’ensemble du protocole (mais toujours en contact visuel et olfactif avec un animal). Les animaux « test » subiront jusqu’à 10 défaites sociales entrainant un stress chronique (base du modèle). L’administration des composés à l’essai ou de référence pourra entrainer un stress mineur de courte durée et une douleur équivalente à la piqure d’une aiguille. Les tests de comportements permettant d’évaluer [AJOUT] l’interaction sociale, l’anxiété, la sensation de plaisir, l’activité spontanée, le comportement de type dépressif et la cognition induiront un stress léger à modéré de courte durée lié à la nouveauté de l’environnement et aux conditions de luminosité. Lors des prélèvements, les animaux pourront aussi subir une douleur légère et brève liée à la piqûre avec une aiguille. Dans le cas d’une anesthésie pour un prélèvement, celle-ci peut induire un stress à l’endormissement. Les effets potentiellement indésirables des produits testés font l’objet d’échanges réguliers avec le responsable bien-être animal afin d’adapter les outils d’observation et d’anticiper au mieux d’éventuels signes cliniques. L’impact négatif sur les animaux sera minimisé en définissant avec précision la durée d’exposition et le nombre d’interactions nécessaires pour induire un stress social, tout en évitant de grandes blessures.

Euthanasie des animaux à la fin des expériences pour les animaux avec degré de sévérité « sévère » et/ou euthanasie des animaux pour réaliser des prélèvements d’organe/ fluides corporels à un volume ne permettant pas la survie de l’animal et/ou euthanasie des animaux suite aux effets indésirables éventuels provoqués par le(s) produit(s) à l’essai (candidats médicaments). Les animaux avec degré de sévérité « modéré » pourront être réutilisés au maximum sur deux autres études comme décrit dans la littérature scientifique sur ce modèle.

La souris est l’une des espèces animales la plus pertinente et la plus couramment utilisée pour évaluer les effets bénéfiques d’un produit sur la dépression car elle présente un comportement de territorialité vis-à vis d’un intrus qui entre sur son territoire. Animaux adultes. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.