Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-05-03 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-358895)
2 macaques à longue queue vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Sous anesthésie générale répétée, ils reçoivent quatre administrations intraveineuses d’un ARN interférent et subissent cinq prélèvements de sang, cinq ponctions de liquide céphalorachidien et cinq électromyogrammes, pour évaluer la tolérance d’un candidat-médicament contre la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Le porteur indique que les ponctions peuvent provoquer maux de tête, vomissements et signes neurologiques, et que les deux animaux sont euthanasiés pour analyses histologiques et de biodistribution. Il présente le recours au primate comme une exigence réglementaire de l’ANSM, une seconde espèce non rongeur étant « requise » après les études menées chez la souris.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) sont un groupe de maladie des nerfs périphériques héréditaires consécutives à des mutations dans un large panel de gènes et conduisant à une atteinte majeures de la myéline (gaine isolante) des nerfs périphériques . Il n’existe actuellement pas de traitement pour ces pathologies. L’objectif ici est d’évaluer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance d’une administration intraveineuse de petits ARN interférent siARN (cible confidentiel) pathologiques à doses croissantes chez le Primate non humain (PNH), qui en se liant à l’ARN chez l’hôte empêchent la production de la protéine et ainsi empêche la maladie. Le bien-être animal sera surveillé tout au long du projet avec mise en place de critères précis d’interruption.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le bénéfice du projet est d’obtenir toutes les données préclinique permettant ensuite de proposer un essai clinique chez l’Homme pour un nouveau traitement très peu invasif par de petites molécules d’ARN interférents administrée en intraveineux. Pour rappel, il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, tous les gestes techniques sont réalisés sous anesthésie générale et analgésie , et une même anesthésie générale permet la réalisation de plusieurs gestes (prise de sang + prélèvements de Liquide céphalo rachidien (LCR) et Electromyogramme (EMG) selon les temps d’intérêt de l’étude). – 4 administration intraveineuse (durée 10min) – 5 prélevements de sang et 5 prélèvements de LCR durée 30min – 5 EMG durée 10min
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont soumis à plusieurs prélèvements de sang et de Liquide céphalo rachidien (LCR) avec un risque de fuite de LCR (maux de tête, vomissements, signes neurologiques) et la formations possibles d’hématomes. Mais aussi plusieurs Electromyogramme (EMG) avec un risque de douleurs musculaires passagères et enfin un risque anesthésique (hypothermie, sécheresse oculaire, anomalies cardio-respiratoire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin du projet, l’ensemble des animaux sera euthanasié pour permettre les études histologiques et de biodistribution afin d’évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance de l’approche.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les études sur des cellules en dehors dès organismes vivants (in vitro) possibles pour valider la cible thérapeutique ont été effectuées en amont de ce projet afin de valider l’utilisation de siARN comme cible thérapeutique dans la maladie de Charcot Marie Tooth. De plus la stratégie thérapeutique a été démontrée dans 2 modèles rongeurs de la pathologie. L’objectif de ce projet ne permet pas d’envisager de méthode évitant ou remplaçant l’utilisation des animaux. En effet, le développement de cette approche thérapeutique chez l’Homme nécessite une étude d’efficacité, de toxicité, etc sur un modèle non rongeur, le plus pertinent pour reproduire le modèle est le primate car le siARN cible la protéine humaine qui est quasi identique à celle du primate. Ces étapes sont réglementaires et requises par l’ANSM pour toute demande d’autorisation pour la réalisation d’étude clinique (chez l’homme).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il y a 2 animaux sur ce projet, correspondant au minimum requis pour une étude statistique permettant de repondre à l’objectif du projet qui est la validation de l’efficacité de l’approche et à l’évaluation de la toxicité. L’étude statistique concernera principalement l’étude histologique et sera réalisée par un anatomopathologiste certifié.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés en groupe. Un programme d’enrichissement est mis en place pour complexifier l’environnement et permettre l’expression de comportement propres à l’espèces (ex : fourragement). Les animaux auront un suivi quotidien par les techniciens du projet, un suivi de poids à chaque anesthésie, l’utilisation d’un analgésique pour les ponctions lombaires et les injections virales, pour éviter tout inconfort. Une observation journalière sera faite tout au long du projet. A la moindre anomalie détectée, un avis vétérinaire sera demandé et un traitement mis en place si nécessaire. Si un animal ne présente pas d’amélioration suite à une prise en charge vétérinaire, il sera euthanasié (avec avis vétérinaire). Les procédures utilisées sont adaptées pour éviter tout inconfort de l’animal, elles sont réalisées par du personnel formé et expérimenté́. Enfin, le nombre d’anesthésies est minimisé en regroupant les procédures (prise de sang (volume adapté à la taille des animaux et conforme aux recommandations en termes de Bien-être animal), ponction lombaire) au sein de la même anesthésie générale
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les maladies que nous ciblons, il existe un modèle souris de la maladie, utilisé dans une première étape, déjà réalisée et ayant permis de confirmer la preuve de concept de la thérapie testée. Cependant pour une étude de toxicologie règlementaire, une deuxième espèce animale de grande taille est requise. Les organes du singe en particulier le cerveau, se rapprochent de ceux de l’Humain en terme de structure anatomique et connectivité fonctionnelle mais aussi le système nerveux périphérique. L’administration d’une telle thérapeutique dans un individu proche de l’humain permet de définir au mieux les paramètres (dose, diffusion) et d’étudier l’efficacité et la tolérance de l’approche. Les animaux utilisés sont des macaques adultes (2-6 ans) (2 à 10 Kg) ayant un système nerveux complètement développé et myélinisé.