Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 31/07/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-397160)
891 souris vont être utilisées, chacune subissant la pose chirurgicale d’une pompe diffusant la molécule testée en moins de vingt minutes, puis deux tests comportementaux au plus, étalés sur cinq et six jours, dont le résumé ne dit pas lesquels. Les procédures impliquent un niveau de souffrance léger à modéré. Les mâles de la lignée transgénique employée présentent un risque élevé d’agressions entre eux en groupe, avec des blessures possibles, et le mâle dominant peut être isolé. Les souris entrées en procédure expérimentale sont toutes tuées pour le prélèvement de leur cerveau, tandis qu’une partie des souris nées à l’élevage est gardée en vie pour la reproduction, les surnuméraires étant tuées quand leur génotype ne sert ni à l’élevage ni à l’expérimentation et qu’aucune adoption n’est possible.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La maladie d’Alzheimer s’accompagne d’une diminution progressive de la capacité du cerveau à utiliser l’énergie dont il a besoin pour fonctionner correctement. Cette perturbation apparaît trés tôt, avant même l’apparition des premiers symptômes, et pourrait contribuer aux troubles de la mémoire, ainsi qu’aux autres troubles cognitifs observés chez les patients. Le fonctionnement du cerveau repose sur une coopération étroite entre les différentes cellules cérébrales. Parmi elles, les astrocytes jouent un rôle important en fournissant aux neurones une partie de l’énergie nécessaire à leur activité. À l’heure actuelle, peu de traitements visent à corriger directement ces anomalies du métabolisme énergétique cérébral. Ce projet a donc pour objectif d’évaluer une nouvelle approche thérapeutique visant à améliorer l’approvisionnement énergétique des neurones. Pour ce faire, nous étudierons les effets d’une hormone naturellement présente dans l’organisme, capable d’atteindre le cerveau et connue pour agir sur le métabolisme énergétique, l’inflammation, ainsi que sur la faculté du cerveau à récupérer et à se restructurer. Ce projet permettra de déterminer si cette hormone permet de compenser ce déficit énergétique en améliorant le fonctionnement des mécanismes de transfert d’énergie dans le cerveau et de limiter ou au moins de ralentir l’apparition des troubles associés à la maladie d’Alzheimer. Les objectifs de cette étude sont d’évaluer l’effet de notre molécule d’intéret sur le métabolisme énergétique cérébral et sur les symptômes de la maladie d’Alhzeimer, ainsi que de vérifier si ses effets protecteurs peuvent être obtenus après une administration périphérique, ce qui en ferait un candidat thérapeutique prometteur. Ce projet répond à un enjeu majeur de santé publique en explorant une stratégie innovante susceptible de préserver le fonctionnement cérébral et de limiter les effets de la maladie d’Alzheimer grâce au maintien d’un apport energétique adapaté.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La maladie d’Alzheimer s’accompagne d’une diminution de la capacité du cerveau à produire et à utiliser l’énergie nécessaire à son bon fonctionnement. Cette altération, observée très tôt au cours de la maladie, pourrait contribuer aux troubles de la mémoire et aux autres difficultés cognitives observées chez les patients. Dans ce contexte, ce projet vise à évaluer le potentiel thérapeutique d’une molécule capable d’améliorer le métabolisme énergétique du cerveau. A court et moyen termes, ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le transport et l’utilisation de l’énergie entre les cellules du cerveau, ainsi que leur implication dans les processus d’apprentissage et de mémoire. Cette étude contribuera aussi à déterminer les effets de notre molécule d’intérêt sur ces mécanismes. Les résultats obtenus permettront d’enrichir les connaissances scientifiques sur les mécanismes impliqués dans la maladie d’Alzheimer et pourraient ouvrir de nouvelles pistes de recherche. A long terme, ce projet pourrait avoir des retombées cliniques importantes. Si les effets bénéfiques de notre molécule sont confirmés, celle-ci pourrait être envisagée comme une nouvelle stratégie thérapeutique visant à préserver l’approvisionnement énergétique du cerveau. Cette stratégie pourrait ainsi contribuer à ralentir l’évolution des symptômes et à améliorer la prise en charge des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, une pathologie qui touche une part importante de la population âgée (15% des personnes de plus de 80 ans). Plus largement, ce projet pourrait favoriser le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les mécanismes énergétiques impliqués dans les maladies neurodégénératives.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Tous les actes chirurgicaux décrits se feront sous anesthésie. Tous les animaux venant à naître au sein de notre animalerie subiront au maximum un prélèvement (durée de moins de 10 secondes), ainsi que la pose d’un tag permettant leurs identifications (durée moins de 5 secondes). En ce qui concerne, l’ensemble des animaux entrant dans la procédure expérimentale, une unique chirurgie (durée de moins de 20 minutes) sera réalisée permettant la mise en place de la pompe diffusant notre molécule d’intérêt. À la suite de laquelle les animaux effectueront au maximum deux tests comportementaux, repartis sur 5 et 6 jours respectivement ( ils n’auront pas lieux la même semaine). Chaque session durera au maximum 5 minutes par jour pour l’un des tests et 3 minutes par jour pour l’autre.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La procédure d’identification et le prélèvement, qui ne durent que quelques secondes, peuvent entraîner un inconfort transitoire dans les 24 à 48 heures suivant l’intervention. La procédure chirurgicale est susceptible d’induire une douleur post-opératoire, un inconfort local au niveau du site d’implantation, ainsi qu’une perte de poids au cours des 48h suivante. Les manipulations répétées nécessaires au suivi des animaux et à la réalisation des tests comportementaux peuvent également induire un stress transitoire. De même, l’administration des anesthésiques et analgésiques par injection peut occasionner un inconfort transitoire au point d’injection ainsi qu’un stress lié à la manipulation. Enfin, les souris mâles de la lignée transgénique utilisée présentent un risque élevé de comportements agressifs lorsqu’elles sont hébergées en groupe. Ces interactions peuvent induire un état de stress et entraîner des blessures plus ou moins importantes.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
La majorité des animaux issus de la procédure d’élevage seront conservés afin d’être intégrés dans une procédure expérimentale ou pour assurer le renouvellement des couples reproducteurs. Concernant les animaux surnuméraires, si leur génotype ne présente pas d’intérêt pour l’élevage, la formation ou l’expérimentation et qu’ils ne peuvent pas être proposés à l’adoption, ils seront euthanasiés. Tous les animaux concernés par la procédure expérimentale seront mis à mort à l’issue de celle-ci. Le prélèvement des cerveaux, incompatible avec le maintien en vie des animaux, sera réalisé afin d’effectuer des analyses biochimiques, moléculaires, métaboliques et histologiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet vise à étudier l’effet d’une molécule sur le fonctionnement énergétique du cerveau et à évaluer son impact sur les capacités cognitives, notamment les processus liés à l’apprentissage et à la mémoire. À ce jour, aucune méthode alternative ne permet de reproduire totalement la complexité du cerveau et de remplacer l’utilisation d’un organisme vivant pour répondre à ces objectifs. Les études réalisées sur des cellules permettent d’analyser certains mécanismes au niveau cellulaire et moléculaire. Elles seront utilisées dans ce projet en complément afin de mieux comprendre le mode d’action de notre molécule d’intérêt. Cependant, ces approches ne permettent pas de reproduire l’organisation globale du cerveau, les interactions complexes entre les différents types cellulaires, les échanges avec les vaisseaux sanguins,ni les mécanismes de régulation métabolique qui interviennent dans un organisme entier. De même, les modèles informatiques ne permettent pas actuellement de reproduire de manière suffisamment fiable les relations complexes entre le métabolisme cérébral et les fonctions cognitives. Ils ne permettent notamment pas d’évaluer des fonctions complexes telles que l’apprentissage et la mémoire. L’utilisation d’un modèle animal reste donc nécessaire pour étudier ces fonctions. Le modèle murin utilisé est, à ce jour, le plus pertinent pour l’étude de la maladie d’Alzheimer. Il permet d’évaluer les effets de la molécule sur des mécanismes énergétiques cérébraux et des fonctions comportementales.
2. Réduction
Plusieurs stratégies sont mises en œuvre afin de limiter le nombre d’animaux utilisés dans ce projet. La reproduction des animaux est réalisée à la demande et non en continu, ce qui permet d’ajuster précisément le nombre d’animaux produits aux besoins expérimentaux et de limiter la production au strict nécessaire. La majorité des animaux produits est utilisée dans les procédures expérimentales ou d’élevage. Lorsque cela est possible, les animaux ne présentant pas le génotype requis sont réutilisés dans d’autres projets compatibles, contribuant ainsi à la réduction globale du nombre d’animaux utilisés. Le nombre d’animaux nécessaire, à la procédure expérimentale, pour obtenir des résultats fiables malgré la variabilité du vivant, a été déterminé à l’aide d’outils statistiques. Le projet sera fait en plusieurs étapes ; le résultat de certaines étapes conditionnera la réalisation d’étapes ultérieures, ainsi le nombre d’animaux indiqué est un maximum.
3. Raffinement
Plusieurs mesures de raffinement sont mises en œuvre afin de limiter la douleur, le stress et l’inconfort des animaux tout au long du projet. Les conditions d’élevage et d’hébergement sont optimisées et adaptées à l’espèce et aux contraintes du projet. Les animaux sont hébergés en groupes et bénéficient d’un environnement enrichi (matériel de nidification, tunnel et/ou igloo), compatible avec les objectifs expérimentaux. Pendant la formation des lots, les zootechniciennes vont réaliser une surveillance accrue des cages, aidées par un logiciel, qui les alertera en cas de conflit. Lors de l’apparition d’agressivité chez les mâles, davantage d’enrichissements seront ajoutés dans un premier temps. Si la situation devient récurrente ou si les blessures deviennent plus importantes, le mâle dominant sera isolé (autorisation) dans une cage fortement enrichie, positionnée prés de ses congénères sur le portoir ventilé. Pendant l’élevage, les procédures d’identification et de prélèvements sont réalisées dans des conditions d’asepsie stricte et sous anesthésie générale. La taille des prélèvements est réduite au minimum afin de limiter l’impact sur les animaux. Les animaux font l’objet d’un suivi régulier de leur état de santé. Des points limites gradés, associés à un arbre décisionnel et à des critères d’arrêt sont définis pour chaque étape du protocole avec des grilles de suivi adaptées. La procédure chirurgicale est réalisée sous anesthésie générale et locale, sur un tapis chauffant, dans des conditions d’asepsie stricte et associée à une analgésie adaptée (avant, pendant et aprés l’intervention). Les tests comportementaux ont été sélectionnés afin de limiter au maximum le stress et l’inconfort des animaux. Une phase d’habituation est systématiquement mise en place afin de réduire le stress lié à la nouveauté de l’environnement et à la manipulation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le choix du modèle Souris repose sur les critères principaux suivants : 1- La souris partage de nombreuses similitudes biologiques et génétiques avec l’Homme, notamment en ce qui concerne l’organisation et le fonctionnement du système nerveux central. Elle est largement utilisée dans l’étude des maladies neurodégénératives, en particulier de la maladie d’Alzheimer. 2- Le modèle de la maladie d’Alzheimer chez la souris transgénique reflète les mécanismes pathologiques observés chez l’Homme, notamment l’accumulation de peptides β-amyloïdes et les altérations cognitives associées. Il constitue un modèle validé et largement décrit dans la littérature scientifique. 3- La souris offre par ailleurs des avantages expérimentaux majeurs, notamment l’existence de tests comportementaux validés permettant d’évaluer les fonctions cognitives telles que l’apprentissage et la mémoire. Entre J21 et J28 postnatal, les animaux seront identifiés et génotypés. Cette période correspond au sevrage et permet la séparation des animaux en fonction de leur sexe et de leur génotype, ainsi que la constitution des lots expérimentaux. La réalisation de ces procédures à ce stade limite leur impact sur le développement postnatal. À partir de 4,5 mois, les animaux mâles et femelles seront transférés dans la zone expérimentale et soumis à une période d’acclimatation de 14 jours. À l’âge de 5 mois, les animaux subiront la procédure chirurgicale. Cet âge correspond à un stade adulte jeune, caractérisé par une stabilité des paramètres physiologiques, métaboliques et comportementaux. Il permet la réalisation d’interventions chirurgicales dans des conditions expérimentales homogènes et limite les variations liées à la croissance ou au vieillissement. Ce stade est également favorable à une récupération post-opératoire optimale et à une standardisation des conditions expérimentales entre individus. À l’âge de 6 mois, les évaluations comportementales seront réalisées. Dans le modèle de maladie d’Alzheimer utilisé, cet âge correspond à un stade d’expression du phénotype, permettant l’observation de déficits comportementaux pertinents pour l’évaluation des effets neuroprotecteurs de la molécule d’intérêt.