Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-24 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-419123)
378 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent une greffe de cellules tumorales puis des injections intraveineuses ou intrapéritonéales répétées, jusqu’à seize sur soixante jours, avec prélèvements sanguins et imagerie sous anesthésie, pour évaluer une stratégie de ciblage des chimiothérapies vers la tumeur. Le porteur indique une nécrose tumorale possible et un stress lié aux manipulations, sans détailler de test comportemental. Il décrit des travaux préalables in vitro et sur organoïdes humains, tout en affirmant que le modèle animal reste un « prérequis obligatoire » avant tout essai clinique.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer colorectal, au niveau mondial, est le 3ème cancer le plus diagnostiqué après le cancer du poumon et du sein (plus de 1,8 million de nouveaux cas par an) et le 2ème cancer le plus mortel après le cancer du poumon (plus de 900 000 décès par an). Selon les estimations, ces chiffres devraient encore augmenter et atteindre plus de 2,2 millions de nouveaux cas et 1,1 million de décès par an d’ici 2030. Comme pour la plupart des cancers, l’une des limitations actuelles dans la prise en charge de ce cancer est la toxicité des traitements dont les effets délétères sur la qualité de vie du patient peuvent conduire jusqu’à imposer un arrêt de la thérapie. Afin de surmonter cette limitation nous avons développé une stratégie qui devrait permettre de cibler les chimiothérapies dans la tumeur sans affecter les tissus sains. L’objectif de cette étude est d’évaluer in vivo le potentiel thérapeutique de cette stratégie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’objectif est d’établir une preuve de concept à visée clinique (au-delà de la portée du présent projet). Les enjeux sont, in fine, de mettre à la disposition des cliniciens oncologues une stratégie de délivrance sécurisée de médicaments pour la prise en charge du cancer colorectal. Les bénéfices attendus sont d’améliorer l’efficacité des traitements, de diminuer leurs effets secondaires et d’améliorer la qualité de vie des patients.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les procédures impliquent au maximum une injection sous-cutanée (en début d’expérience) et soit des injections intraveineuses ou intrapéritonéales uniques avec prélèvement sanguin, soit des injections intraveineuses ou intrapéritonéales répétées tous les 4 jours (maximum 16 sur 60 jours). Lors des études de biodistribution, les animaux subiront également des prises de sang répétées sur 24h (maximum 3) ainsi que des analyses par imagerie (maximum 4) sous anesthésie gazeuse légère.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Nous n’avons pour l’instant aucune donnée expérimentale permettant de prédire quels seront les effets toxiques liés à l’injection des composés. En revanche, on peut s’attendre à un léger stress dû à la manipulation des animaux lors des injections, de la xénogreffe et/ou de la mesure de la taille des tumeurs pour le suivi de la croissance tumorale. Nous n’attendons pas d’autres nuisances ou effets indésirables sauf nécrose éventuelle de la tumeur chez les animaux xénogreffés : il n’est pas attendu qu’une tumeur située sur le flanc de l’animal, altère la locomotion ou soit à l’origine de contraintes mécaniques chez la souris. Les prélèvements sanguins seront réalisés sous anesthésie générale et ne devrait pas occasionner non plus de nuisance particulière chez l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront euthanasiés au terme de chaque procédure afin d’effectuer des prélèvements d’organes post-mortem.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
La mise au point de la stratégie (efficacité et sélectivité de ciblage de la cellule tumorale) a été réalisée sur des modèles in vitro (cultures de cellules tumorales et non tumorales colique). Des tests ex-vivo (organoïdes générés à partir de résections chirurgicales humaines normales et tumorales) font également partie intégrante du projet. Cette stratégie de remplacement a permis d’optimiser et d’orienter le choix des composés à tester sur les modèles pré-cliniques in vivo tout en limitant considérablement le nombre d’animaux. Cependant, l’évaluation de l’efficacité thérapeutique de nouvelles stratégies de traitements dans des modèles animaux, murins notamment, est un prérequis obligatoire pour, in fine, justifier l’investigation clinique et la première administration chez l’homme. Ces expériences sont en effet difficilement modélisables dans d’autres systèmes et ont une valeur prédictive bien supérieure à celles réalisées in vitro ou ex-vivo. En particulier, il n’existe pas à l’heure actuelle, de systèmes alternatifs pour caractériser de façon fiable l’efficacité anti-tumorale et évaluer les effets secondaires (toxicité) de nouvelles stratégies de traitement.
2. Réduction
La stratégie de réduction est basée sur un mode d’incrémentation des procédures qui, étape par étape, permettra d’optimiser le protocole thérapeutique (posologie, système de ciblage, voie d’administration). La sélection progressive d’une voie d’administration, d’une stratégie de ciblage et d’une concentration de produit à administrer permettra en particulier de limiter le nombre de conditions expérimentales (et donc le nombre d’animaux) à tester au fil des procédures. D’après notre expérience, un nombre de 6 souris par groupe expérimental permet de garantir un nombre minimum de 4 animaux pour obtenir des résultats statistiquement valides, compte tenu de possibles aléas expérimentaux (prise de greffe défaillante, perte de poids trop importante voire décès).
3. Raffinement
Les procédures ont été optimisées au cours d’études précédentes dans le strict respect du bien-être animal. Les points limites ont été établis dans chaque procédure expérimentale et la surveillance de l’état clinique des animaux se fera au quotidien, y compris les week-ends et jours fériés. Une fiche de soins permettra également d’assurer la prise en charge et le suivi des animaux. Les observations et l’évolution de l’état général des animaux conditionneront les prises de décisions permettant d’assurer leur bien-être.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est l’espèce la mieux définie génétiquement et pour laquelle les données scientifiques de référence (y compris les nôtres) dans le domaine de la cancérologie (modèles précliniques de tumeurs intestinales induites et tests de principes actifs) sont nombreuses, bien documentées et bien validées. Les souris seront âgées de 7 semaines en début d’expérimentation (souris adultes).