Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 05/08/2022
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-460769)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’intoxication au paracétamol est la première cause d’insuffisance hépatique aigue (IHA) dans les pays industrialisés. Elle se traduit par une attaque brusque et massive du foie chez les patients. Il s’agit de situations d’urgence qui peuvent nécessiter une transplantation du foie dans les plus brefs délais. Le paracétamol est un composé chimique utilisé comme antalgique (anti-douleur) et antipyrétique (anti-fièvre), qui figure parmi les médicaments les plus utilisés et prescrits au monde. En cas de surdose, le paracétamol provoque une sévère toxicité pour le foie par la production d’une molécule toxique pouvant entrainer la mort des cellules du foie et donc une insuffisance hépatique aïgue (IHA). Aucun traitement efficace n’est actuellement disponible. Le but de ce projet est de tester le potentiel thérapeutique de nouvelles molécules sur l’intoxication au paracétamol. Ainsi, la capacité de candidats médicaments à stopper ou ralentir l’atteinte du foie et/ou à favoriser sa guérison sera évaluée. Pour cela, le modèle d’hépatite induite par une exposition aigue au paracétamol chez le rongeur (souris et rat) sera utilisé.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus sont la mise au point de nouveaux médicaments pour traiter l’insuffisance hépatique aïgue due une intoxication au paracétamol pour laquelle il n’existe pas de réelles solutions thérapeutiques, hormis chirurgicales à ce jour.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux de ce projet subiront : -Une administration d’acetaminophène (APAP) à dose contrôlée par voie intrapéritonéale, intraveineuse ou orale (1 fois/animal) -Une administration du candidat médicament en une ou plusieurs administrations (1 fois /animal) -Une série de prélèvement de sang (maximum 5 prélèvements /24h) en respectant les recommandations du NC3R’s pour les volumes. -La mise à mort avec ou sans anesthésie préalable en fonction des prélèvements terminaux à effectuer. Ces interventions auront toutes une durée maximum de 2 min.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’administration d’APAP entraine des lésions du foie chez l’animal. Ces lésions du foie ne sont pas douloureuses (pas de signes de douleur chez l’animal et documenté chez l’Homme). Une hypoactivité associée à une hypothermie pourra être observée dans les 2h suivant l’administration d’APAP et se poursuivre pendant au moins 24h. Ces signes cliniques sont la conséquence des effets antipyrétique (anti-fièvre) et analgésique (anti-douleur) de l’APAP. Les candidats médicaments qui seront testés devraient théoriquement améliorer l’état de santé des animaux. Toutefois, les effets potentiellement indésirables du/des candidats médicament font l’objet d’échange avec les responsables Bien-Etre Animal pour adapter les outils d’observations des animaux afin d’anticiper au mieux de potentiels signes cliniques.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Mise à mort des animaux pour réaliser des prélèvements d’organes.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez le rongeur car il n’existe pas de méthode de substitution pour évaluer les effets d’une nouvelle molécule sur l’hépatite aigüe due à une intoxication au paracétamol. Cette pathologie est un processus complexe faisant intervenir différents organes de l’organisme et n’est donc pas modélisable in vitro ou in silico. Or, avant toute administration à l’homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité, la toxicité et la pharmacocinétique d’un candidat médicament. A ce jour, la souris et le rat sont les espèces les plus adaptées à ce type de modèle d’étude.
2. Réduction
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques adaptées. Nombre d’animaux minimal et suffisant par groupe pour réaliser une analyse statistique : 7-12 par groupe.
3. Raffinement
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • la mise au point de procédures rigoureuses, • la formation du personnel, • un suivi régulier de l’état de santé des animaux, • le recours à des procédures les moins invasives possibles, • Le suivi d’éventuel signes cliniques, • La détermination des points limites, • Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire, • La réduction du volume sanguin prélevé grâce à l’amélioration de la sensibilité des méthodes d’analyse.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rongeur (souris et rat) est l’une des espèces animales les plus pertinentes et les plus couramment utilisées pour évaluer les effets bénéfiques d’un produit sur l’insuffisance hépatique aigüe due à une intoxication au paracétamol. Cette espèce permet en effet de modéliser ce qui se passe dans une pathologie sur des temps raccourcis à l’échelle de vie de cette espèce. Elle permet d’étudier les phénomènes en cinétique de la physiopathologie et de tester l’effet de candidats médicaments sur la prévention et/ou la thérapie de la pathologie. Les études sont réalisées sur des animaux adultes car elles nécessitent des animaux avec une fonction hépatique normale (mature) et ont pour but de traiter une pathologie qui affecte surtout des adultes.