Caractérisations fines du sommeil et des cataplexies d’un modèle unique de rat narcoleptique à l’aide d’un dispositif d’enregistrement autonome et sans fil.

La narcolepsie de type 1 (avec cataplexie) est une maladie neurologique rare qui se caractérise par une hypersomnolence pendant la journée et une intrusion de composantes du sommeil paradoxal (SP) pendant l’éveil. Nous avons montré que cette pathologie est la conséquence de la dégénérescence des neurones qui fabriquent le neuropeptide « hypocrétine » aussi appelé « orexine ». L’un des symptômes majeurs est la cataplexie. Les épisodes de cataplexie sont des pertes de tonus musculaire induites pendant l’éveil, lors d’un contexte émotionnel positif fort, provoquant souvent la chute de la personne. Les chutes peuvent être brutales et conduire à des blessures. Les circuits neuronaux responsables de la cataplexie sont très mal compris. Notre projet de recherche a pour objectif de caractériser et étudier un modèle original et unique de rats narcoleptiques. Afin d’objectiver et évaluer la sévérité des symptômes, nous réaliserons des enregistrements et des analyses polysomnographiques, c’est à dire l’analyse des états de vigilance (éveil et sommeil) et de la cataplexie en mesurant l’activité cérébrale (électroencéphalogramme) et l’activité musculaire (électromyogramme) chez des rats déficients en orexine, comparés à leur contrôles non déficients. La qualité du sommeil et la présence de cataplexie sont évaluées chez des rats mâles et femelles homozygotes pour la délétion du gène prépro-hypocrétines. L’étude de la microarchitecture du sommeil et des différents symptômes observés fera l’objet de cette procédure. Elle nous permettra également de créer une base de données d’enregistrements en condition contrôle qui pourra être reprise dans des études futures.

Aujourd’hui, la prise en charge des cataplexies est uniquement symptomatique, du fait du manque de connaissance scientifique des circuits neuronaux exécutifs. La caractérisation des symptômes dans ce modèle unique et novateur de rat narcoleptique, nous permettra ensuite l’identification précise des circuits impectés et le développement de traitements ciblés.

Tous les animaux (n=240) seront soumis, à l’âge de 6 jours, à un prélèvement pour génotypage, dont le degré de souffrance est léger. Cet acte, réalisé par du personnel dédié et formé, dure 30 secondes comprenant l’immobilisation du raton non anesthésié et le prélèvement. Il n’a aucun impact sur son comportement dès son retour dans la portée. 50% de ces animaux (n=120) seront ensuite soumis, à l’âge adulte, à une seule intervention chirurgicale sous anesthésie générale avec réveil, d’une durée estimée à 2h et d’un degré de souffrance modéré. Les nuisances attendues sont la manipulation de l’animal avant la chirurgie, la chirurgie stéréotaxique implantatoire elle-même, la récupération de l’anesthésie générale en post-opératoire ainsi que la douleur post-opératoire due à la plaie.

Tous les animaux (n=240) feront d’abord l’objet d’un prélèvement à l’âge de 6 jours post naissance, dont le degré de souffrance est considéré comme léger. Cette procédure induit des nuisances de stress lié à la manipulation de l’animal, et de douleur brève du fait du prélèvement. Toutefois, la souffrance est légère et de courte durée. Les rats sélectionnés ayant le bon génotype (n=120) subiront à l’âge adulte une chirurgie, sous anesthésie générale, d’une durée approximative de 2h00, d’un degré de souffrance considéré comme modéré. Les nuisances attendues sont le stress modéré lié à la manipulation de l’animal avant la chirurgie, la chirurgie elle-même, l’état vaseux en sortie de chirurgie due à la récupération de l’anesthésie générale ainsi que la douleur post-opératoire. Les infections suite à la chirurgie sont extrêmement rares. Bien qu’elles ne soient pas attendues, elles ne sont pas exclues.

Tous les animaux inclus dans la procédure seront mis à mort. En effet, une analyse post mortem des cerveaux des animaux sera nécessaire afin de s’assurer de l’absence d’orexine, molécule dont l’absence dans la région de l’hypothalamus est responsable de la pathologie et de comparer avec les cerveaux des animaux contrôles.

Le rat narcoleptique a été créé sur la base des nombreuses données disponibles sur les souris, un modèle animal reconnu de la pathologie étudiée. Ces dernières expriment l’ensemble des symptômes observés chez l’homme. L’autre modèle animal reconnu et actuellement existant est le chien narcoleptique mais nous ne sommes pas en mesure d’étudier cet animal. L’intérêt de travailler sur le modèle rat est multiple. Le principal est qu’il sera possible d’étudier la pathologie des animaux en groupe (avec conservation des interactions sociales, pouvant avoir une importance sur le degré de la pathologie) contrairement à la souris. En effet, il n’est actuellement pas techniquement possible d’étudier le sommeil et la narcolepsie avec un dispositif sans fil chez la souris (modèle animal trop petit) et donc en groupe. Il s’agira de rats adultes (12-16 semaines au début de la procédure) ayant atteint leur maturité cérébrale, possédant déjà un système locomoteur mature, un cycle circadien et ultradien veille-sommeil stabilisé et consolidé, en cohérence avec les données rapportées dans nos précédentes publications et d’une manière générale dans la littérature chez le rat dans ce domaine des neurosciences.