Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 28/05/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-497242)
Quatre-vingt-dix minutes d’anesthésie générale pour créer l’anévrisme, puis jusqu’à six semaines d’attente avant une seconde chirurgie sans réveil de soixante minutes et trente minutes d’imagerie. 28 lapins vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures d’un niveau de souffrance sévère. L’anévrisme est induit à l’élastase sur la paroi artérielle, puis mis sous pression jusqu’à la rupture pour mesurer le seuil auquel il cède, les données alimentant à terme un modèle d’intelligence artificielle censé prédire le risque de rupture chez les patients. Le porteur écrit que les complications attendues, instabilité hémodynamique, hypotension, thromboses, points de suture qui lâchent et perte d’appétit, ne sont pas génératrices de souffrance, dans une procédure qu’il classe pourtant en gravité sévère.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet a pour principal objectif la caractérisation mécanique de la paroi anévrismale, la paroi artérielle localisée au niveau de l’anévrisme. Un anévrisme est une déformation structurelle de la paroi artérielle. La caractérisation mécanique permettrait alors de développer un outil d’aide au diagnostic. De fait, in fine, l’ensemble des données mécaniques obtenues numériquement et expérimentalement (in vitro et in vivo) permettrait de constituer une base de données alimentant un modèle d’intelligence artificielle, capable de prédire le risque de rupture d’un anévrisme à partir d’une imagerie médicale. Dans ce contexte, l’expérimentation in vivo doit répondre à plusieurs objectifs. Le projet doit permettre la création d’anévrisme sur un modèle lapin, qui sera imagé par un scanner spectral. Le scanner permet en effet de reconstruire la déformation engendrée en 3D afin d’obtenir l’état de contrainte associé. Cette procédure permettra notamment d’analyser l’influence du temps de maturation et de la quantité d’élastase. En parallèle, l’expérimentation in vivo devra permettre de déterminer une valeur de pression minimale à partir de laquelle il y aura rupture de l’anévrisme, ainsi que d’analyser l’état de dégradation des fibres.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A terme, les résultats de ce projet permettront de comprendre plus précisément la pathologie visée. Sur du court terme, comme indiqué au préalable, la caractérisation de la rupture est visée (caractérisation post-mortem). De plus, l’intérêt est également d’appliquer ce protocole à plus grande échelle afin d’alimenter un modèle d’intelligence artificielle permettant de prédire la rupture d’anévrismes. Effectivement, sur du long terme, l’objectif principal de ce projet est de donner un outil de diagnostic aux praticiens quant à la distance à la rupture ou non d’un anévrisme à partir des propriétés biomécaniques de la paroi.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les lapins seront soumis à une procédure d’induction d’anévrisme classée sévère, cette procédure implique une première anesthésie générale de quatre-vingt-dix minutes des animaux. Selon les groupes, la procédure pourra s’étendre jusqu’à six semaines à compter de la création de l’anévrisme afin de comprendre l’effet du temps de maturation sur la fragilité des parois anévrismales. En fin de procédure, les lapins seront de nouveau anesthésiés pour la caractérisation et l’imagerie de l’anévrisme réalisé (durée soixante minutes + imagerie trente minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les lapins seront soumis à une procédure d’induction d’anévrisme avec un suivi au maximum de six semaines, procédure classée sévère. La première nuisance attendue est le stress et la douleur induits par la prémédication de l’anesthésie chez l’animal. Les lapins subiront une première chirurgie sous anesthésie générale pour l’induction de l’anévrisme. Les éventuelles complications attendues sont une instabilité hémodynamique et hypotension liées à l’anesthésie et la formation de thromboses dans les voies d’abords. Ces complications ne sont pas létales pour l’animal et ne sont pas génératrices de souffrance mais susceptibles d’être à l’origine d’un arrêt prématuré de la procédure pour l’animal considéré, tout comme le risque hémorragique pouvant survenir lors de cette chirurgie. Pour les effets indésirables post création d’anévrismes on notera : • réouverture de la plaie par les points de sutures qui sautent, une anesthésie est réalisée pour refaire les points, entrainant une cicatrisation en seconde intention. • une diminution de l’appétit : les lapins ont du mal à s’alimenter entraînant une perte de poids. Les lapins subiront une seconde chirurgie sous anesthésie générale sans réveil, à deux ou six semaines, où nous retrouverons les mêmes nuisances que la première chirurgie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront mis à mort en fin de procédure, une résection du tissu anévrismal est effectuée afin de réaliser des tests de caractérisations biomécaniques sur ces tissus
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Cette nouvelle phase d’expérimentation animale fait suite à un premier projet pilote, ainsi que plusieurs phases d’expérimentation in vitro et numérique qui ont permis de tester le dispositif de sollicitation sur des artères fantômes (imprimées en 3D) avec différents paramètres afin d’établir une première gamme de pressions utile. Pour faire suite à cette première phase d’expérimentation in vitro, une nouvelle étude va être réalisée en parallèle de l’expérimentation animale. L’expérimentation in vitro va être améliorée par l’utilisation de pompe pulsatile et des études paramétriques vont être réalisées. De plus, une phase de dégradation chimique de l’artère fantôme va être réalisée pour imiter la dégradation des fibres de la paroi artérielle. En revanche, l’expérimentation in vitro et numérique ne suffisent pas en ce qui concerne les propriétés biomécaniques de la paroi (élasticité, dégradation des fibres, artères multicouches, …). L’expérimentation animale est donc important pour obtenir de nouvelles informations pertinentes, notamment sur l’histologie des tissus.
2. Réduction
Un test de puissance statistique a été réalisé, notamment afin de réduire le nombre de lapins nécessaires à l’étude. La taille d’effet a été calculée à partir des données issues de la littérature et des données issues du premier projet. L’utilisation de l’imagerie non invasive permet la réalisation de plusieurs acquisitions sur le même animal, permettant ainsi une réduction du nombre d’animaux.
3. Raffinement
Les animaux seront commandés chez un fournisseur agréé et auront minimum une semaine d’acclimatation à leur environnement dans la pièce d’hébergement. Ils seront hébergés en collectivité, au sol dans des boxes dédiés avec alimentation et eau ad libitum. Les animaux seront suivis de manière quotidienne, manipulés pour réduire toute forme de stress. Ils seront pesés pour un suivi de gain de poids qui permettra le bon calcul des doses à administrées le jour de l’expérimentation. Le raffinement est appliqué, par l’utilisation de boxes/cages enrichis : foin, abris, bâton et bloc de cellulose à ronger permettant aux lapins d’exprimer au mieux leur comportement naturel. La règle de raffinement est aussi mise en place au cours de la procédure via un protocole d’anesthésie, des traitements analgésiques, anti-inflammatoires et une grille de suivi et des points limites adaptés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le lapin est un modèle souvent choisi pour la création d’anévrismes cérébraux. Ce modèle a d’ailleurs déjà été utilisé dans le projet précédent. Dans la littérature, le modèle lapin a été validé par de nombreuses publications comme un bon modèle préclinique. De plus, la taille de l’animal est adaptée à l’utilisation du dispositif de déformation ainsi qu’à l’imagerie utilisée. Il est également possible d’imiter la pathologie humaine avec ce modèle, notamment en termes de dégradation des couches artérielles. Les lapins au stade de développement adulte (à partir de 3/4 mois) seront utilisés. A ce stade, les lapins ont un poids entre 3 et 3,5kg permettant d’avoir un accès fémoral aisé, nécessaire pour une bonne navigation lors de la procédure d’intervention angiographique.