Etude de nouvelles méthodes de ciblage de médicaments utilisés en cancérologie sur des modèles rongeurs.

Aujourd’hui, de nombreux médicaments en oncologie souffrent d’une faible efficacité. Seul un pourcentage très faible de la dose atteint la cible à traiter lorsqu’ils sont administrés par voie orale ou intraveineuse, tandis que la majorité de la dose surcharge inutilement et dangereusement le corps du patient. En cancérologie, les traitements entrainent des effets indésirables difficiles à supporter pour les patients nécessitant de diminuer les doses et d’espacer les traitements. L’effet thérapeutique est alors fortement diminué. De nombreuses thérapies innovantes telles que l’ajout de transporteurs actifs tentent d’apporter une réponse à ce problème mais sont le plus souvent actives sur un nombre restreint de patients et ont un coût très élevé. Nous avons mis au point une nouvelle approche utilisant des nanoparticules pouvant être administrées chez les patients pour délivrer tout type de médicaments de façon ciblée au niveau de la tumeur. Cette délivrance peut être contrôlée par l’action d’ondes sonores (ultrasons) appliquées au niveau de la zone à traiter. Cette approche permettrait de traiter la zone cancéreuse chez un patient avec une plus grande efficacité thérapeutique tout en minimisant les effets indésirables au niveau des tissus sains. Elle permettrait ainsi d’éliminer les effets indésirables du médicament administré qui serait, de fait, mieux toléré et dont l’efficacité thérapeutique serait conservée. De nombreux médicaments utilisés aujourd’hui dans le traitement des cancers, peu tolérés en administration seule ou présentant certaines toxicités, pourraient être combinés à nos nanoparticules afin de limiter leurs effets indésirables et augmenter leur efficacité thérapeutique. Cette approche permet, en plus, d’exploiter des agents déjà développés ou en cours de développement et ayant fait leur preuve in vitro contre divers cancers avec des résultats mitigés in vivo. Nous avons montré en laboratoire (in vitro) que des ultrasons à des ondes bien précises entrainent la délivrance contrôlée de médicaments utilisés dans le traitement des cancers. Ces études en « tube à essai » sont une étape initiale importante mais doivent être validées dans un organisme vivant pour se rapprocher de la complexité rencontrée chez les patients. .

Ce projet avec un fort potentiel clinique doit permettre de tester cette nouvelle stratégie thérapeutique qui couple délivrance par ultrasons et médicaments anti cancéreux dans un modèle préclinique. Le recours à l’animal est indispensable pour l’évaluation in vivo sur la biodistribution et l’efficacité. Ces études auront pour but de vérifier et d’optimiser le ciblage de médicaments anti-cancéreux au niveau de la tumeur et d’étudier comment le médicament se distribue dans le reste du corps. Ces études sont une étape clé pour continuer le développement de cette technologie chez l’humain.

Les effets interventions prévues sur les animaux sont listés ci dessous : o L’injection des médicaments en intra veineux et intra tumorale (2 fois par semaine maximum) peut induire une courte douleur (moins de 5min) qui sera réduite via l’utilisation d’anesthésiant local (Xylocaïne, gel 2%). Les injections de médicaments ne seront réalisées que sur une durée de moins de 3 semaines. o Les souris seront endormies lors des sessions d’imagerie (1h30 maximum) par voie gazeuse (isoflurane 1.5% à 2.5%). Lors du réveil, les souris peuvent être désorientées et stressées. Afin de minimiser le stress, la phase de réveil sera réalisée dans leur cage. Si un changement de cage est prévu, le transfert d’un peu de litière sera prévu dans la cage propre. o Des prélèvements sanguins seront réalisés pendant les différentes procédures. Un volume maximal de 50-100µL, lors de séance d’imagerie, soit une heure et 48h après l’injection des médicaments seront réalisés (durée totale : 5minutes). L’application de gel de Xylocaine (2%), sera effectué pour atténuer la douleur. o Les tumeurs peuvent impacter la mobilité de la souris. Suite à l’injection des xénogreffes, les souris seront examinées tous les deux jours afin de vérifier que le volume tumorale n’impacte pas la mobilité de la souris. Dès l’observation de cette mobilité réduite (dans les 24h), les souris seront euthanasiées.

La mise en place de modèles tumoraux peut induire une gêne au niveau du site d’implantation de la tumeur lors de l’injection de cellules pendant quelques heures. Une analgésie adaptée est mise en place (Xylocaine en gel) ainsi qu’un suivi régulier des animaliers. L’injection d’agents d’imagerie, toujours réalisée sous anesthésiant local (imagerie par tomographie par émission de positon, imagerie optique et /ou échographie) n’induit pas d’effets indésirables, étant donné que le traceur est à très faible dose. Le prélèvement sanguin n’est réalisé qu’une ou deux fois par semaine avec des volumes très faibles, ne perturbant pas le bien-être animal.

Les animaux seront euthanasiés à la fin de chaque procédure afin de réaliser des corrélations entre des analyses ex vivo et l’imagerie. L’analyse ex vivo est un point crucial afin de réduire dans les prochains projets le nombre d’animaux en validant la méthodologie appliquée. De plus, le volume tumoral à chaque fin de procédure serait trop important pour garantir les points limites sur le volume tumoral.

Ce projet a comme objectif de suivre et d’évaluer une nouvelle stratégie thérapeutique sur la délivrance de médicaments anti-tumoraux associés à des nanoparticules augmentée par ultrasons. La souris est l’animal de choix pour la mise en place de modèle tumoraux, ayant une taille adaptée pour la manipulation. Les modèles sous-cutanés sont largement utilisés pour examiner rapidement de larges cohortes de tumeurs relativement homogènes dont la croissance et la réponse aux médicaments délivrés de façon standard ont déjà été évaluées.