Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-06-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-520830)
Caler la dose, la formulation et la voie d’administration avant les études de plus grande ampleur : 300 souris, 300 rats et 180 cochons d’Inde vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils reçoivent jusqu’à deux administrations par 24 heures pendant quatre semaines, jusqu’à huit prélèvements sanguins par jour, et pour certains une chirurgie de 20 à 45 minutes pour implanter cathéters ou mini-pompe, suivie d’un hébergement isolé pendant toute l’étude. Le porteur mentionne aussi la privation de nourriture et l’isolement en cage de mise à jeun, et reconnaît qu’aucune analyse statistique ne sera conduite sur ces tests pilotes. 650 animaux seront tués, les 130 autres pouvant être réutilisés dans d’autres projets, la formation par exemple, s’ils n’ont pas montré d’effets marqués.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Lors des premières étapes du développement de nouveaux médicaments, des tests préliminaires sur de petits groupes d’animaux vigiles sont souvent nécessaires pour établir des paramètres clés tels que la dose, la formulation et la voie d’administration. Ces essais préliminaires servent à évaluer l’impact de ces changements de paramètres sur le rongeur vigile (rats, souris, cobayes) par des études de peu d’animaux, avec une surveillance accrue des effets secondaires. L’objectif est de s’assurer que les changements apportés dans ces paramètres n’entraînent pas de réactions indésirables majeures. Ces essais initiaux permettent de réduire les risques d’effets secondaires lors des études ultérieures de plus grande envergure qui suivront, et s’assurer qu’elles aient un impact conforme à celui envisagé.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Les bénéfices attendus du projet sont la découverte et la mise sur le marché de nouveaux médicaments présentant un minimum d’effets secondaires. Ce projet permettra de générer des données scientifiques robustes sur le profil du candidat médicament et d’évaluer les éventuels effets secondaires locaux et généraux sur un petit groupe d’animaux avant de pouvoir passer aux premières administrations chez un plus grand nombre d’animaux. Ceci est donc une étape indispensable dans le processus de développement et de mise sur le marché de nouvelles molécules. Selon leurs cibles thérapeutiques, ces composés pourraient avoir aussi une application en médecine vétérinaire. Pour l’animal, les bénéfices attendus sont principalement une amélioration des connaissances scientifiques sur l’espèce utilisée (Rongeurs) grâce au développement de méthodes de raffinement de plus en plus adaptées et à la sélection de l’espèce la plus adéquate pour répondre aux objectifs scientifiques attendus.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Lors de ce projet, les animaux seront soumis à une ou des administrations de produit, avec moins de 3 minutes par administration (2 administrations/ 24h maximum, sur 4 semaines maximum). Des prélèvements de sang pourront être réalisés sur l’animal (environ 2 minutes par prélèvements). Ces expériences (administration et prélèvements de sang) pourront être réalisées sur animal vigile ou anesthésié, en respectant un volume maximal de prélèvement dans la limite des volumes autorisés. Les fréquences des prélevements sont en fonction du volume et mode de prélèvement, sans dépasser 8 prélèvements par 24h. Un prélèvement sanguin ou de tissu terminal sous anesthésie pourra être éventuellement réalisé (durée entre 4 et 6 minutes). Chirurgie d’implantation de cathéters et/ou de minipompe (pour prélèvements et/ou administration). Cette chirurgie durera environ 20-45min.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Au cours de cette expérience, l’animal vigile sera contraint : pour l’administration du composé à tester et pour d’éventuels prélèvements de sang, éventuellement pour induire une anesthésie. Ces contentions peuvent donc engendrer un stress mineur à l’animal. Ils pourront aussi subir un stress lié à une douleur équivalente à la piqûre d’une aiguille lors des administrations et lors des prélèvements sanguins. La chirurgie d’implantation de cathéters et de minipompes chez le rat et le cobaye peut induire des douleurs post-chirurgicales. Post-chirurgie d’implantation de cathéters, les animaux seront hébergés individuellement sur la durée de l’étude pour récupérer. Cet isolement engendra un stress de durée moyenne et d’intensité modérée. De plus, les animaux de ce projet pourront subir un stress lié à la privation de nourriture et à l’isolement en cage de mise à jeun. Les effets potentiellement indésirables font l’objet d’échanges avec les membres de la Structure de Bien-Etre Animal (SBEA) pour adapter les outils d’observations des animaux afin de mettre en place les traitements de potentiels signes cliniques
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Les animaux seront euthanasiés à la suite d’effets marqués des produits testés. Tous les animaux implantés avec des cathéters ou avec une mini-pompe seront euthanasiés. Ce sera également le cas pour les animaux avec prélèvements terminaux (tissus et prélèvements sanguins). Les animaux non-implantés (cathéters et/ou mini-pompe) ou les animaux n’ayant pas subi de prélèvements terminaux pourront être réutilisés si ils n’ont pas présenté d’effets marqués après traitement . Leur réutilisation pour d’autres projets (ex : formation) sera possible si la gravité réelle a été de contrainte légère ou modérée et si les volumes sanguins prélevés et la période de récupération sont respectés.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez le rongeur car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer les effets systémiques ou locaux d’une nouvelle molécule sur l’homme. Ou si elles existent, elles ne sont pas suffisantes pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. Avant toutes administrations à l’Homme, l’étude sur corps entier constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité ou des effets secondaires d’un candidat médicament.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences. Aucune analyse statistique ne sera réalisée sur les résultats d’expérimentation des tests pilotes, car le nombre d’animaux utilisés par groupe est faible et l’objectif de ces tests est principalement de détecter des effets indésirables sur une petite échelle.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • la mise au point de procédures rigoureuses, • la formation du personnel, • un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, du poids et des signes cliniques • le recours à des procédures les moins invasives possibles, • La détermination des points limites, • Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire , • La mise en groupe des animaux , • Un raffinement spécifique à ce projet sera réalisé par la mise en application d’ une grille de cotation spécifique à l’espèce permettant d’objectiver la douleur et la contrainte subie par l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Ce projet pratique sur l’animal ne peut être remplacé par d’autres méthodes expérimentales car ces méthodes de substitution (in vitro ou in silico) n’existent pas ou si elles existent, elles ne sont pas suffisantes pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. Le rongeur est l’une des espèces animales les plus pertinentes et les plus couramment utilisées pour évaluer les effets potentiels d’un candidat médicament, notamment par sa facilité d’entretien, de stabulation, de manipulation, et leurs similitudes physiologiques avec l’espèce humaine. Animaux adultes. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.