Impacts d’une exposition chronique périnatale à deux additifs alimentaires inorganiques riches en aluminium sur les fonctions intestinales, immunitaires, métabolique chez la souris de la vie in utéro à l’âge adulte.

Les études montrent que l’aluminium (Al) peut être neurotoxique et immunotoxique. L’alimentation constitue la principale source d’exposition : si les denrées brutes contiennent de l’Al d’origine naturelle, les aliments ultra‑transformés en apportent les plus fortes quantités via des additifs renfermant de l’Al comme composé principal ou impureté. L’autorité européenne de sécurité des aliments estime que les consommateurs les plus exposés à ces additifs dépassent la dose hebdomadaire tolérable de 1 mg d’Al/kg pc/semaine, tout en soulignant le manque de données toxicologiques spécifiques pour l’Al qu’ils contiennent, notamment en cas d’expositions précoces susceptibles d’engendrer des effets à long terme. Des particules d’Al ont été observées dans le placenta humain et le méconium, démontrant une exposition dès la vie fœtale. Après ingestion, l’Al s’accumule dans divers organes, dont le foie, acteur clé du métabolisme. Au niveau intestinal, des particules d’Al ont été détecté dans la barrière intestinale. Celle‑ci, constituée de l’épithélium, du microbiote et du système immunitaire intestinal, dépend de l’équilibre entre ces trois composantes pour maintenir l’homéostasie. Toute altération d’un de ces acteurs est associée au développement de maladies chroniques, telles que les maladies inflammatoires de l’intestin et le diabète de type 2. Compte tenu de l’immunotoxicité de l’Al, nous posons l’hypothèse qu’une exposition dès la gestation à des additifs riches en Al pourrait perturber la barrière intestinale et favoriser l’émergence de ces pathologies. Ce projet vise à explorer chez la souris exposée dès la gestation à deux additifs riches en Al, i) la biodistribution de l’Al et ii) les impacts sur les fonctions métaboliques et intestinales des descendants. Des femelles seront exposées à ces additifs via l’alimentation pendant la gestation et la lactation. Après le sevrage, une partie des descendants poursuivra le même régime jusqu’à l’âge adulte afin d’analyser l’impact sur le métabolisme, la barrière intestinale et la susceptibilité à la colite.

Ce projet chez la souris nous permettra d’approfondir nos connaissances sur l’impact d’une exposition orale chronique à deux additifs contenant de l’Al sur la barrière intestinale et ses conséquences sur le développement de maladies chroniques comme les maladies inflammatoires chronique de l’intestin et le diabète de type 2. Les données obtenues dans ce projet réalisé à des doses d’exposition humaine permettront également d’aider les agences de sécurité alimentaire et les responsables des politiques publiques à formuler des recommandations sur les limites de teneur en Al des additifs alimentaires pour une utilisation sans danger pour la femme enceinte, le nouveau-né, l’enfant et l’adulte.

Dans le cadre des mesures d’intolérance au glucose et de la perméabilité intestinale, les animaux recevront une administration orale de glucose ou d’un marqueur de perméabilité intestinale (geste rapide d’environ 15 secondes) et des prélèvements sanguins seront également réalisés au niveau de la queue, après application d’une crème anesthésiante locale (10 secondes/prélèvement). Des prélèvements de fèces seront aussi effectués deux fois par semaine tout au long de l’expérience. Les souris seront isolées pendant 5 minutes dans des cages sans sciure pour permettre de récolter les fèces. Dans le modèle de colite, la dilution à 2% d’un composé chimique pendant 7 jours permettra d’induire progressivement une inflammation intestinale.

La réalisation des mesures d’intolérance au glucose ou de mesure de perméabilité seront génératrices d’inconfort notamment lié à la mise à jeun des animaux ainsi qu’à l’administration orale par gavage avec un risque possible de fausse route. L’administration de glucose entrainera une hyperglycémie transitoire nécessaire pour évaluer la tolérance au glucose des animaux. Les prélèvements de sang engendreront un stress lié à la contention et la piqure. Une fois les mesures terminées, une légère inflammation des tissus de la zone prélevée pourra se mettre en place. Enfin la procédure visant à provoquer une inflammation intestinale, entrainera une perte de poids plus importante que dans les autres procédures ainsi que des troubles intestinaux, avec apparition de selles molles ou de diarrhée, avec ou non présence de sang. Dans l’ensemble des procédures, les animaux seront exposés à des doses d’additifs correspondant aux niveaux d’exposition humaine pour lesquels aucun effet clinique n’a été rapporté à ce jour. Dans un contexte d’inflammation intestinale, les propriétés immunotoxiques et adjuvantes de l’aluminium laissent supposer que l’exposition aux additifs riches en Al pourrait aggraver la colite avec une perte de poids et une diarrhée plus importante. Enfin le prélèvement de fèces pourra générer un stress lié à l’isolement.

A l’issue de toutes les procédures, tous les animaux seront mis à mort et des prélèvements seront effectués post mortem pour des analyses biochimiques, histologiques et de biologie moléculaire pour évaluer l’impact d’une exposition orale chronique à deux additifs contenant de l’Al sur la barrière intestinale et ses conséquences sur le développement de maladies chroniques comme les maladies inflammatoires chronique de l’intestin, le diabète.

La souris est un modèle reconnu en toxicologie, pour lequel de nombreux outils sont développés afin d’étudier le microbiote, l’intestin, le foie. Les souris mâles et femelles seront utilisées à l’âge adulte afin qu’elles soient capables de procréer et les descendants seront utilisés avant la mise bas (fœtus), au sevrage ou à l’âge de 5 mois selon les procédures. Cela permettra d’étudier les impacts d’une exposition périnatale ou à long terme sur les fonctions intestinales et métaboliques en prenant en compte un potentiel effet sexe.