Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 03/07/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-553623)
En moyenne trente-cinq mesures par souris sur douze semaines de croissance tumorale : 9 840 souris vont être utilisées dans cette plateforme préclinique, toutes tuées à l’issue, 9 780 dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré et 60 en gravité sévère. Chacune reçoit une greffe de cellules tumorales, une puce implantée sous la peau sous anesthésie, des administrations de composés dont certaines par gavage, et des prélèvements sanguins. Une partie des souris sont immunodéficientes puis reconstituées avec un système immunitaire humain, une autre génétiquement modifiée pour exprimer des protéines humaines. Les études pilotes servent à écarter les lignées tumorales « trop agressives », et le porteur indique n’y appliquer aucun test statistique.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet a pour objectif d’évaluer de nouveaux modèles tumoraux chez la souris et d’utiliser ces modèles dans des études d’efficacité visant à tester de nouvelles thérapies anticancéreuses. Les modèles utilisés sont soit des souris génétiquement modifiées exprimant une ou plusieurs protéines humaines en remplacement de leurs équivalents murins, correspondant à des cibles pertinentes pour les traitements anticancéreux, soit des souris immunodéficientes reconstituées avec un système immunitaire humain fonctionnel. Ces derniers modèles permettent de reproduire les interactions entre des cellules tumorales humaines et un système immunitaire humain. Le projet comprend dans un premier temps des études pilotes, nécessaires avant toute étude d’efficacité. Ces études pilotes ont pour but d’évaluer de nouvelles lignées de cellules tumorales, de définir des conditions expérimentales adaptées permettant d’obtenir une croissance tumorale homogène et reproductible, et d’identifier et d’exclure les lignées trop agressives. Ces dernières pourraient en effet compromettre le bien‑être des animaux et rendre les études scientifiquement non exploitables. Le projet inclut également des études pilotes de tolérance, réalisées chez un nombre limité de souris, afin d’évaluer la toxicité de nouvelles molécules anticancéreuses n’ayant pas encore été utilisées chez l’animal. Les composés présentant une toxicité inacceptable sont exclus, ou bien les conditions expérimentales (dose, voie et/ou fréquence d’administration) sont ajustées afin d’assurer une utilisation sûre chez l’animal. Enfin, lorsque les conditions expérimentales sont validées, le projet comprend des études d’efficacité au cours desquelles les nouvelles molécules anticancéreuses sont évaluées dans les modèles tumoraux précédemment caractérisés.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet vise à contribuer à la recherche anticancéreuse en développant, caractérisant et utilisant des modèles tumoraux chez la souris présentant une forte pertinence biologique. Les modèles employés reposent sur des souris génétiquement modifiées exprimant des protéines humaines du système immunitaire, ou sur des souris reconstituées avec un système immunitaire humain fonctionnel. Ces modèles permettent de reproduire de manière plus représentative certaines interactions entre les tumeurs et le système immunitaire humain. Les études réalisées à l’aide de ces modèles ont pour objectif d’améliorer l’évaluation préclinique de nouvelles molécules anticancéreuses, en fournissant des données plus pertinentes sur leur efficacité et leur tolérance avant toute utilisation chez l’Homme. En renforçant la valeur prédictive des études précliniques, ce projet contribue à améliorer la transposition des résultats vers la situation clinique, à réduire le risque d’échec lors du développement ultérieur des médicaments et à limiter l’exposition inutile des patients à des traitements inefficaces ou toxiques. À terme, ces travaux participent à l’optimisation du développement de stratégies thérapeutiques innovantes contre le cancer et visent à faciliter l’accès des patients à de nouveaux traitements mieux adaptés.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les interventions réalisées dans le cadre de ce projet comprennent la greffe de cellules tumorales, le suivi de la croissance tumorale, l’administration de composés et des prélèvements sanguins. La greffe de cellules tumorales consiste en une injection unique, réalisée le plus souvent par voie sous cutanée (SC) dans le flanc, et plus rarement par voie intraveineuse (IV). Les injections SC sont effectuées sous anesthésie (≤10 min) afin d’éviter les mouvements de l’animal, d’assurer une injection homogène et de limiter le stress. Les injections IV, très rapides (quelques secondes), sont réalisées sans anesthésie. Tous les souris reçoivent une puce électronique implantée par voie SC sous anesthésie, permettant l’identification individuelle et le suivi de la température corporelle, en remplacement de méthodes plus invasives, réduisant ainsi le stress lié aux manipulations répétées. La croissance tumorale est suivie par des mesures du volume tumoral, réalisées soit à l’aide d’un pied à coulisse chez un animal vigile, soit par imagerie in vivo sous anesthésie, selon le type de tumeur. La contention nécessaire à la mesure au pied à coulisse est brève (
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Certaines souches de souris sont immunodéficientes et présentent une sensibilité accrue aux infections opportunistes ; elles sont donc maintenues sous des conditions sanitaires strictes. En l’absence d’infection, ces animaux restent en bon état général. Les manipulations peuvent être associées à un stress transitoire, limité par des contentions brèves et adaptées. Les injections réalisées chez des animaux vigiles sont de courte durée et peuvent entraîner une gêne légère et transitoire. Bien que très rares, des irritations locales ou des complications au site d’injection peuvent survenir. Dans des cas spécifiques et exceptionnels, des volumes plus importants peuvent être injectés, ce qui peut entraîner des effets physiologiques légers, aigus et transitoires durant quelques minutes (modifications respiratoires ou cardiaques, baisse temporaire de l’activité) (modifications respiratoires ou cardiaques, baisse temporaire d’activité). Les injections sous cutanées de cellules tumorales sont réalisées sous anesthésie afin d’éviter les mouvements de l’animal et d’assurer une injection homogène ; une douleur locale légère et transitoire peut être observée après le réveil. Le gavage peut occasionnellement provoquer un inconfort léger et transitoire et, plus rarement, des complications mécaniques. Les prélèvements sanguins, réalisés sous anesthésie, peuvent être associés à une douleur légère et transitoire, avec un risque très faible de complications locales. La croissance de tumeurs solides peut entraîner une gêne locomotrice ou des altérations cutanées, tandis que les tumeurs disséminées peuvent provoquer des signes généraux modérés. Enfin, certains composés ou pré traitements peuvent induire des réactions locales ou systémiques transitoires. Les composés dont le profil est encore inconnu peuvent présenter une toxicité. Des études pilotes permettent d’identifier et d’exclure précocement les lignées cellulaires tumorales ou les composés susceptibles d’entraîner des situations défavorables pour le bien‑être animal. Des signes cliniques non anticipés peuvent survenir ; les signes modérés sont pris en charge et intégrés aux points limites, tandis que les signes sévères entraînent l’arrêt de l’étude.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Afin de recueillir un maximum d’informations scientifiques à l’issue des études, des prélèvements sont réalisés sur les tumeurs ainsi que, le cas échéant, sur d’autres organes et sur le sang. Ces prélèvements nécessitent la mise à mort des animaux à la fin de l’étude. Pour cette raison, l’ensemble des animaux inclus dans le projet est mis à mort à l’issue des procédures, afin de permettre la collecte des échantillons nécessaires à l’analyse
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les lignées tumorales et les composés étudiés font l’objet d’une phase préalable de caractérisation approfondie en laboratoire, notamment par des essais réalisés sur cellules en culture. Ces travaux permettent d’évaluer les caractéristiques biologiques pertinentes, telles que le comportement des cellules et la présence de cibles thérapeutiques, sans utiliser d’animaux. Les études décrites dans ce projet ne sont mises en œuvre chez l’animal qu’après l’achèvement de ces étapes préalables et lorsque les méthodes alternatives disponibles ont été exploitées. Le recours à un modèle animal intervient uniquement lorsque les données obtenues in vitro ne permettent plus de répondre aux questions scientifiques posées et que l’étude dans un organisme vivant constitue l’étape suivante nécessaire du développement préclinique.
2. Réduction
Le nombre de souris utilisées par lot est limité au strict minimum nécessaire pour obtenir des résultats fiables et interprétables. Ce nombre est défini en tenant compte de la variabilité naturelle de la croissance tumorale, du risque de prise tumorale variable pour des lignées encore peu caractérisées, ainsi que de la variabilité biologique observée dans certains modèles, en particulier ceux reposant sur la reconstitution d’un système immunitaire humain. Des études pilotes sont mises en œuvre lorsque les données disponibles chez l’animal sont insuffisantes. Elles permettent de tester des lignées cellulaires ou des composés sur un nombre limité d’animaux, afin d’identifier les conditions expérimentales les plus pertinentes et d’exclure précocement des lignées trop agressives ou des composés présentant une toxicité inacceptable, avant toute utilisation dans des études d’efficacité impliquant des effectifs plus importants. Ces études sont conçues à partir de l’ensemble des informations disponibles, incluant les données issues de la littérature scientifique et, le cas échéant, celles provenant de composés comparables, afin de limiter le nombre de conditions testées. En raison de leur caractère exploratoire et afin de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés, aucun test statistique n’y est réalisé et les effectifs sont maintenus au minimum nécessaire. Pour les études d’efficacité, le nombre d’animaux est calculé de manière à permettre la réalisation d’analyses statistiques adaptées, tout en restant aussi faible que possible. Les effectifs retenus permettent de prendre en compte l’hétérogénéité biologique tout en garantissant la robustesse scientifique des résultats. Enfin, à l’issue de chaque étude, des prélèvements biologiques (tumeurs, sang et/ou des organes) peuvent être réalisés post mortem afin de maximiser les données obtenues et d’éviter des répétitions expérimentales inutiles, conformément au principe de réduction des 3R.
3. Raffinement
Les conditions d’hébergement, de manipulation et de suivi des souris sont mises en œuvre afin de limiter au maximum le stress, la douleur et l’inconfort. Les animaux sont hébergés sous statut sanitaire contrôlé, en groupes sociaux stables, dans des cages enrichies comportant du matériel favorisant les comportements naturels, avec un accès libre à l’eau et à l’alimentation. Une période d’acclimatation est respectée avant le début des études. Les souris sont équipées de puces implantables permettant leur identification individuelle et le suivi de la température corporelle. L’utilisation de ces puces remplace des méthodes d’identification et de mesure plus invasives et permet de simplifier les manipulations, tout en réduisant le stress lié aux interventions répétées. Les manipulations sont réduites au strict nécessaire et réalisées sous anesthésie lorsque cela est recommandé. Les injections sont effectuées à l’aide de matériel adapté et dans le respect des volumes autorisés. Les prélèvements sanguins sont réalisés sous anesthésie, limités au nécessaire, et espacés afin de permettre une récupération adéquate. Les sites de prélèvement peuvent être alternés pour éviter toute irritation ou lésion liée à des ponctions répétées. Un suivi clinique régulier est assuré tout au long des études, avec une fréquence adaptée à la procédure. Des dispositifs de suivi peu invasifs sont privilégiés afin de réduire le stress, notamment pour la mesure de la température corporelle. Des points limites spécifiques, classés en modérés ou sévères, sont définis pour chaque procédure afin de permettre une prise en charge rapide des animaux présentant des signes cliniques. Une souris présentant trois signes modérés ou un signe sévère est mise à mort. En cas de signes modérés, un suivi renforcé et des mesures de soutien adaptées peuvent être mis en place. Tout signe clinique inattendu est évalué avec le vétérinaire et la structure en charge du bien‑être animal, puis intégré aux points limites pour les études ultérieures.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris a été choisie pour ce projet car elle constitue l’espèce de référence pour les études précliniques en oncologie et l’évaluation de nouvelles approches thérapeutiques anticancéreuses. Les modèles murins, y compris les modèles génétiquement modifiés ou humanisés, permettent de reproduire des processus biologiques complexes impliqués dans la croissance des tumeurs et la réponse aux traitements, notamment les interactions entre la tumeur, son environnement et le système immunitaire. Ces interactions ne peuvent pas être reproduites de manière satisfaisante par des méthodes alternatives réalisées uniquement sur cellules ou tissus isolés. La souris présente également des avantages scientifiques et pratiques importants, tels qu’une taille adaptée aux procédures expérimentales, une manipulation facilitée, une cinétique de développement tumoral compatible avec les objectifs des études, ainsi qu’une large base de connaissances scientifiques permettant une interprétation fiable des résultats. Le recours à cette espèce permet ainsi d’obtenir des données pertinentes pour la recherche sur le cancer. Les souris immunocompétentes génétiquement modifiées sont utilisées à l’âge de jeune adulte, période à laquelle leur développement physiologique et immunitaire est stabilisé. Ce stade permet une croissance tumorale reproductible et une bonne tolérance aux procédures expérimentales. Les souris immunodéficientes reconstituées avec un système immunitaire humain sont utilisées à un âge plus avancé, nécessaire à la mise en place et à la stabilisation fonctionnelle du système immunitaire humain.