Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 07/04/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-556955)
9 200 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Le modèle « resident-intruder » repose sur des confrontations où des souris résidentes isolées attaquent des souris intruses, ces dernières subissant les attaques d’individus d’une souche décrite comme « particulièrement agressive », avec en plus des administrations de composés, des privations d’eau et de nourriture et des prélèvements de sang et de liquide céphalo-rachidien. Le but est de tester des molécules censées réduire l’agressivité observée dans des maladies comme Alzheimer. Le porteur reconnaît que les effets des produits ne sont pas prévisibles et que des attaques entre congénères sont à prévoir, tout en renvoyant les bénéfices thérapeutiques au « long terme ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’agressivité est un instinct biologique de l’homme et de l’animal, sous-tendue par l’instinct de survie pour soi-même ou pour ses proches ou encore par l’instinct de reproduction. En ce sens, elle représente une manifestation normale et même nécessaire, car elle représente l’énergie qui permet à l’individu de développer une personnalité capable de s’affirmer et de se défendre par rapport aux autres. Cependant lorsque l’agressivité n’est plus canalisée ou maîtrisée, elle devient pathologique. Elle constitue un symptôme qui apparait dans différentes pathologies cérébrales (comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson). Dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, les mécanismes associés à la maladie demeurent mal connus. Outre les déficits de mémoire, les patients souffrent notamment d’hyperagressivité ce qui altère fortement leur qualité de vie et celle de leur entourage. A l’heure actuelle, il n’existe pas de solution thérapeutique satisfaisante pour prendre en charge ces déficits associés à la maladie. Dans ce projet, les expérimentations pourront être réalisées sur des souris non transgéniques et/ou transgéniques dont la mutation génétique reproduit la mutation génétique observée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et va entrainer comme chez l’homme, des modifications dans le cerveau. Le but de ce projet est de démontrer la capacité de différents produits à réduire l’agressivité territoriale chez la souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A long terme, les bénéfices attendus sont la découverte de nouveaux médicaments capables de traiter l’agressivité apparaissant dans certaines pathologies comme la maladie d’Alzheimer par exemple. En 2019, en France, 1.2 millions de personnes étaient atteintes de la maladie et il est projeté 2.2 millions de personnes atteintes en 2050. Du fait de la cible thérapeutique, ces composés pourraient avoir aussi une application en médecine vétérinaire. A court terme, les bénéfices attendus sont de démontrer que le composé testé est actif dans un modèle expérimental de la pathologie ciblée ou d’évaluer ses éventuels effets secondaires avant son passage en phases cliniques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Une partie des animaux sera isolée (résident) afin de leur permettre de développer un comportement territorial pendant toute la durée de l’expérience et subira jusqu’à 4 tests (mise en présence avec un animal « intrus »), et l’autre partie des animaux (intruder) sera introduite dans la cage du « résident » et pourra subir des manifestations agressives de la part du résident (au maximum 3 confrontations par animal, sur une durée de 3 à 5 minutes à chaque fois). Les animaux résidents pourront faire aussi le test d’actimétrie où ils seront placés dans une cage sans accès à l’eau et nourriture pendant une durée pouvant aller jusqu’à 120 minutes maximum. Les animaux résidents recevront de 1 à 9 administrations par différentes voies (-2 minutes par administration) avec les composés à tester. Sur ces mêmes animaux, un à deux prélèvements de sang pourront être réalisés au cours de l’expérience sur l’animal vigile (2 min par prélèvement) ainsi qu’un prélèvement de liquide céphalo rachidien et de tissu sous anesthésie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux resident seront isolés pendant toute la durée de l’expérience. Ils recevront une ou plusieurs administrations des composés à tester. Des prélèvements de sang pourront être réalisés sur l’animal vigile. Les souches de souris utilisées étant particulièrement agressives, des attaques entre congénères sont à prévoir. Les effets potentiellement indésirables du/des produits ne sont pas prévisibles à l’initiation du projet. Ils font donc l’objet d’échanges avec les responsables Bien-Etre Animal pour adapter les outils d’observations des animaux afin de mettre en place des traitements de potentiels signes cliniques. Pour les animaux intruder, ils subiront des attaques de la part des animaux resident.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Euthanasie des animaux à la fin des expériences étant donné la gravité de la procédure
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez la souris car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer les effets d’une nouvelle molécule sur le comportement agressif. Ou si elles existent, elles ne sont pas suffisantes pour répondre aux objectifs scientifiques du projet. Or, avant toute administration à l’homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité, la toxicité et la pharmacocinétique d’un candidat médicament. A ce jour, la souris est l’espèce qui est la plus adaptée à ce type de modèle d’étude.
2. Réduction
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques. Ce nombre (en général n=12 residents/groupe) est calculé pour pouvoir réaliser une analyse statistique robuste sans avoir besoin de répéter les expériences (et donc d’utiliser un nombre d’animaux encore supérieur). L’analyse statistique sera adaptée au modèle.
3. Raffinement
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par : • la mise au point de procédures rigoureuses, • la formation du personnel, • un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, • le recours à des procédures les moins invasives possibles, • Le suivi d’éventuel signes cliniques, • La détermination des points limites, • Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire, • La réduction du volume sanguin prélevé grâce à l’amélioration de la sensibilité des méthodes d’analyse, • La familiarisation des animaux aux procédures expérimentales.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris est l’une des espèces animales la plus pertinente et la plus couramment utilisée pour évaluer les effets bénéfiques d’un produit sur l’agressivité car elle présente un comportement de territorialité et a une tendance naturelle à attaquer un intrus qui entre sur son territoire. Animaux adultes. Ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.