Etude de l’innocuité de médicaments candidats pour le traitement d’une myopathie congénitale rare

Nous avons réalisé une recherche de candidats médicaments sur des cellules modèles pour cette myopathie et obtenu des résultats prometteurs. Il nous faut maintenant valider la sécurité de cette famille pharmacologique chez des souris mutantes car les effets indésirables que nous voulons exclure ne se manifestent qu’à l’échelle de l’animal après plusieurs semaines de traitement. Ces études in vitro et in vivo seront donc complémentaires pour valider l’intérêt de ce traitement.

Cette étude vise à vérifier l’absence d’effet indésirable d’un candidat médicament dans le contexte génétique de la myopathie que nous étudions. A ce titre, si un animal sur 8 ou plus subit une atteinte musculaire, le traitement ne devra pas être utilisé, à cette dose, dans ce contexte génétique. A l’inverse, si aucun événement grave ne survient sur 8 animaux, c’est qu’il n’existe pas d’effet indésirable de cette famille pharmacologique dans cette maladie et qu’un test d’efficacité pourra être testé. Nous traiterons donc avec le candidat médicament 8 animaux mutants en les comparant à 8 animaux sains également traités, ainsi qu’à 8 animaux sains et 8 mutants non traités, pour disposer de tous les contrôles nécessaires pour interpréter les résultats obtenus. Chaque groupe comprendra 4 mâles et 4 femelles pour ne pas passer à côté d’une interaction avec le sexe des animaux. L’effectif sera donc de 8 x 4 groupes, soit 32 animaux. En cas de problème musculaire à la dose testée, une demi-dose sera testée dans les mêmes conditions (8 x 4 groupes, soit 32 animaux). Nous testerons ensuite le médicament chez des souriceaux, avec les mêmes effectifs de 8 x 4 animaux. Afin d’obtenir les 16 animaux mutants et 16 animaux sains nécessaires ici, nous réaliserons des croisements qui feront naitre environ 32 animaux supplémentaires (porteurs sains de la mutation), soit 64 souriceaux au total. Les distributions n’étant jamais exactes, il est possible que nous ayons besoin de faire naître jusqu’à 80 souriceaux pour constituer ces groupes. Enfin, nous poursuivrons l’étude des anomalies musculaires liées à cette maladie sur un maximum de 12 mâles et 12 femelles mutants et leurs frères et sœurs sains correspondants, uniquement sur des prélèvements post-mortem. Ce projet utilisera donc au maximum un total de 168 animaux.

Le risque associé au médicament testé correspond à une atteinte musculaire donc nous assurerons une surveillance rapprochée des animaux pour détecter au plus vite l’apparition d’une douleur à la marche. Le cas échéant, une injection d’analgésique permettra de soulager l’animal. En cas de persistance de la douleur, l’animal concerné sera rapidement mis à mort et les prélèvements réalisés seront utilisés dans les conclusions du projet. Les adultes recevront la molécule dans l’eau de boisson, aussi nous surveillerons très attentivement au cours de la première semaine que les animaux s’hydratent bien, sans quoi nous leur proposerons de l’eau gélifiée le temps de la transition. Pour les souriceaux, la molécule sera administrée une fois par jour, si possible par prise spontanée d’un mélange à base de lait concentré sucré. Un gavage ne sera réalisé qu’en cas d’échec de la prise spontanée. Dès l’obtention de l’identité des souriceaux, seuls les souriceaux mutants et sains continueront à être traités (nous cesserons de traiter les porteurs sains de la mutation). Cette approche épargnera un traitement inutile plus longtemps à ces animaux. Par ailleurs, l’ensemble des animaux sera manipulé avec douceur pour leur bien-être et éviter toute lésion musculaire. Les prélèvements de sang seront réalisés avec une analgésie et une anesthésie de la manière la moins invasive possible pour préserver là encore les muscles de toute lésion et assurer le bien-être des animaux.