Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-10-28 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-577577)
4 320 rats vont être utilisés, chacun pouvant subir jusqu’à 32 tests comportementaux et 184 prélèvements sanguins sur seize semaines, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Ils reçoivent jusqu’à quatre administrations par jour, dont des perturbateurs de la mémoire provoquant désorientation et hyper-locomotion, et de la scopolamine qui peut déclencher des convulsions. Le porteur indique tester des molécules candidates contre les troubles cognitifs ainsi que des molécules déjà commercialisées, afin de mesurer la prédictivité de ses propres modèles. Tous sont tués à la fin, une partie pour prélèvement, l’autre parce que le porteur écrit ne pas pouvoir garantir les conditions de placement prévues par le code rural.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le trouble cognitif est un trouble mental fréquent au cours du vieillissement normal puisqu’il touche jusqu’à 50 % des sujets âgés de plus de 55 ans. Les principaux types de troubles cognitifs marqués sont le délire, la démence, la perte d’attention et l’amnésie. Les cas les plus sévères sont associés aux maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la maladie de Huntington. A l’heure actuelle, il y a seulement quatre médicaments (donepezil, rivastigmine, galantamine et memantine) reconnus officiellement pour le traitement des symptômes cognitifs. Les effets de ces molécules restent modestes et ne sont pas dénués d’effets secondaires dont les plus courants sont des troubles gastro-intestinaux. Ainsi, la recherche vise à trouver des médicaments plus efficaces sans effets secondaires majeurs et à disséquer les mécanismes conduisant aux troubles cognitifs. A l’heure actuelle, la recherche de nouvelles molécules améliorant la cognition peut se faire sur les modèles basés sur la capacité d’apprentissage et de mémoire chez le rat non transgénique ayant un dysfonctionnement lié au vieillissement ou induit pharmacologiquement; le recours au modèle pharmacologiquement induit permet de reproduire de façon contrôlée, réversible et reproductible des déficits ciblés, facilitant l’évaluation précise du potentiel thérapeutique des composés. En effet, en fonction de la situation considérée les troubles peuvent résulter de la modification de différents phénomènes. Dans ce projet, nous nous proposons de tester des traitements en développement pour leur efficacité à améliorer la cognition. Dans ce but, des rats seront soumis à un ou plusieurs tests mimant différentes situations pathologiques. Nous prévoyons la mise en œuvre de 15 études sur une période de 5 ans.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Avec ce projet nous espérons participer à la sélection de nouveaux traitements pour traiter les troubles cognitifs. De plus, comme nous testons également des molécules déjà sur le marché ou en phase clinique, nous participons à une meilleure connaissance de la prédictivité des modèles, c’est-à-dire de leur capacité à reproduire les effets des médicaments dans la situation expérimentale comme lors de leur utilisation chez l’Homme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux de ce projet inclus dans la procédure 1 peuvent être amenés à réaliser au maximum 12 tests comportementaux d’évaluation de leur capacité cognitive et/ou de motricité (10-30 min). Ils auront un maximum de 4 administrations par jour et un maximum de 84 prélèvements sanguins sur la période de 6 semaines, en ne dépassant pas les recommandations éthiques en termes de volume prélevé et en garantissant le délai de récupération réglementaire. Les animaux de ce projet inclus dans la procédure 2 peuvent être amenés à réaliser au maximum 32 tests comportementaux d’évaluation de leur capacité cognitive et/ou de motricité (10-30 min). Ils auront un maximum de 4 administrations par jour et un maximum de 184 prélèvements sanguins sur la période de 16 semaines en ne dépassant pas les recommandations éthiques en termes de volume prélevé et en garantissant le délai de récupération réglementaire Les administrations durent moins de 30 secondes en prenant en compte le temps d’injection et également le temps de la contention. Une injection intraveineuse dure environ 5 min avec le temps de l’anesthésie, le temps de dilater la veine, l’injection et le point de compression au site d’injection. Concernant les prélèvements de sang, ils durent de 1 à 5 minutes selon la méthode utilisée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les administrations répétées ainsi que les potentiels prélèvements sanguins peuvent induire des désagréments au niveau des sites d’administration et de prélèvement comme une douleur passagère ou une irritation, une inflammation, mais aussi un phénomène de mâchonnement et de fausse route pour la voie per os (passage accidentel d’aliments ou de liquide dans les voies respiratoires (au lieu de l’œsophage). Un stress lié aux différentes manipulations (administration de composés, contention, …) et tests comportementaux peut également apparaître. Si le prélèvement terminal de sang nécessite une mise à jeun de courte durée, cela peut induire un stress chez l’animal. Dans le cas d’utilisation de perturbateur de la mémoire, une désorientation et une hyper-locomotion passagère des animaux peuvent être observées. Dans le cas de traitement avec de la scopolamine, il peut en plus y avoir de rares cas de convulsions.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
L’ensemble des animaux sera mis à mort à la fin de l’expérience. Une partie des animaux est mise à mort pour faire des prélèvements, l’autre partie ne peut pas être replacée ou réutilisée car nous ne sommes pas en mesure de garantir les dispositions de l’article R214-112 du code rural et de la pêche maritime permettant le placement.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ainsi, vue notre thématique d’étude, il nous est malheureusement impossible de remplacer notre modèle in vivo par un modèle in vitro ou in silico. En effet, l’analyse de la fonction cognitive nécessite une observation comportementale, uniquement possible chez l’animal vivant et vigile. Néanmoins, les molécules testées dans ce projet ont fait l’objet d’une sélection sur des tests in vitro afin de choisir celles qui ont le plus fort potentiel thérapeutique.
2. Réduction
Les expériences seront réalisées avec la volonté de réduire autant que possible le nombre d’animaux par condition expérimentale, mais toujours dans l’optique d’obtenir le maximum d’informations scientifiques par test. C’est pourquoi, très souvent, des prélèvements post-mortem seront associés aux études in vivo dans l’objectif de soutenir les données obtenues par des analyses histologiques ou biochimiques. De plus, quand c’est possible et pertinent, nous associons plusieurs tests de comportement sur les mêmes animaux afin de ne pas multiplier les cohortes. Au regard de notre expertise, de la littérature et de la variabilité phénotypique interindividuelle et d’une éventuelle différence interindividuelle à l’exposition aux traitements. Des analyses statistiques finales sont réalisées.
3. Raffinement
Le bien-être des animaux est primordial durant les expérimentations. Ainsi, un certain nombre de mesures sont mises en œuvre, avec notamment l’intégration d’une phase d’acclimatation à l’arrivée des animaux sur site (minimum 1 semaine) avant toute expérimentation. Nous portons une attention particulière à fournir aux animaux des conditions optimales d’hébergement afin de réduire au maximum le stress lié à la captivité et aux expérimentations. Les animaux sont hébergés en cohorte pour respecter leurs besoins sociaux. Comme il est important que les animaux puissent exprimer certains de leurs comportements propres, nous fournissons un enrichissement important du milieu : un tunnel afin de permettre aux animaux de se cacher et des boules de bois pouvant servir de matériel de jeu et de matériel à ronger. Les animaux sont observés tous les jours et leur comportement est suivi afin de déceler tout signe d’inconfort ou de stress. Les animaux sont pesés au minimum une fois par semaine, mais dès les premières administrations, ils sont pesés les jours d’injection ainsi que tous les jours d’expérience. Les manipulations sont faites par du personnel compétent. Le nombre et la durée des tests sont réduits et espacés autant que possible. Le prélèvement de sang trans-thoracique est réalisé sous anesthésie. Chaque fois que les animaux sont soumis à divers tests, le choix des tests, la fréquence de mise en œuvre et leur ordre d’exécution est établi afin d’impacter le moins possible le bien-être des animaux. Le choc électrique appliqué (phase d’acquisition du test d’évitement passif) a été calibré pour être le plus faible possible. De plus, nous avons établi des points limites afin de soustraire l’animal à une douleur qui serait inattendue. Si le traitement par le composé à tester induit des souffrances, nous envisagerons, en accord avec notre client, la modification des doses ou l’arrêt du traitement. Si aucune solution n’est possible, l’animal sera euthanasié. Si de nouvelles approches moins stressantes ou douloureuses pour l’animal venaient à être mises au point après le début de ce projet, une concertation en interne sera réalisée afin d’intégrer ces nouvelles pratiques dans nos procédures.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Dans le cadre de ce projet, nous utilisons des rats non transgéniques. Le choix de l’espèce a une importance primordiale dans la recherche à visée médicale. Ce choix prend en compte plusieurs critères mais le critère majeur est la pertinence scientifique du modèle. Nous n’utilisons que des modèles fiables qui présentent une prédictivité reconnue, une bonne reproductibilité et dont l’extrapolation des conclusions à l’homme est largement admise. De plus, cette espèce dispose d’une énorme base d’informations physiopathologiques et d’outils de diagnostiques, permettant ainsi de réduire considérablement les expérimentations pilotes. Les atteintes cognitives sont des phénomènes qui peuvent être liés à l’âge mais cela n’est pas systématiquement le cas. Ainsi, dans ce projet, nous utilisons des rats de 6 à 7 semaines au début du projet.