Analyse des changements synaptiques induits par le lithium dans un modèle animal du trouble bipolaire.

Le trouble bipolaire est un trouble psychiatrique chronique grave qui touche 1 % de la population adulte. Il se caractérise par des fluctuations de l’humeur tout au long de la vie, allant d’épisodes dépressifs à des épisodes maniaques. Le lithium en est le traitement de référence depuis 70 ans, grâce à ses propriétés stabilisatrices de l’humeur. Cependant, son mécanisme d’action est assez méconnu, tant au niveau moléculaire que cellulaire. Des études récentes montrent que le lithium peut modifier la façon dont les neurones communiquent entre eux. Ces effets pourraient aider à protéger les cellules nerveuses et favoriser leur croissance et leur équilibre. Notre objectif est d’étudier et comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de ces effets neuroprotecteurs du lithium. Pour y parvenir, nous souhaitons mener notre étude à l’aide de l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) sur des modèles animaux du trouble bipolaire. Deux modèles animaux représentatifs et bien documentés du trouble bipolaire sont utilisés dans cette étude car ils apportent des informations complémentaires pour comprendre les troubles comportementaux et les altérations cellulaires et moléculaires qui sont impliquées dans ce trouble : un modèle « pharmacologique » obtenu par administration d’un inhibiteur de la dopamine ; et un modèle « environnemental » obtenu par privation temporaire de sommeil. Ces modèles reproduisent l’état maniaque, qui est la phase la plus sensible et caractéristique de la pathologie chez l’humain. Nous utiliserons plusieurs radiotraceurs TEP permettant de mettre en évidence des mécanismes moléculaires impliqués dans l’intégrité cérébrale et dans la plasticité synaptique. Ces études d’imagerie seront complétées par une analyse des comportements impliqués dans cette pathologie (mémoire, anxiété, préférence sociale) afin de les corréler aux données d’imagerie et ainsi d’analyser l’impact du lithium sur ces troubles aux niveaux cellulaires et moléculaires.

Comprendre les mécanismes d’action de lithium dans le cadre des troubles bipolaires augmenterait considérablement notre compréhension de la physiopathologie de cette maladie et du mode d’action thérapeutique du lithium. Nos résultats faciliteront le développement de nouveaux traitements. Ils doivent aussi permettre le développement de nouveaux marqueurs précoce de la pathologie et de la réponse au traitement et devrait améliorer la prise en charge des patients.

Chirurgie pour l’insertion des pompes osmotiques pour la diffusion de lithium ; Cette opération sera effectuée sous anesthésie générale avec un temps d’intervention d’environ 10 minutes ; la pompe de diffusion est insérée dès le début de traitement au lithium et reste en place pendant toute la durée du protocole (3 semaines maximum) Prélèvement sanguin, une fois par semaine (3 prélèvements maximum ;10 min maximum pour la préparation de l’animal et le prélèvement), pour quantifier la concentration de lithium dans le sang. Examen d’imagerie TEP, sous anesthésie générale (4 examens maximum/animal ; 1h/examen, intervalle minimum entre 2 examens 24 à 48 h). Des prélèvements (n=8 maximum) de sang pour l’étude de métabolisme du radiotraceur seront réalisés sous anesthésie générale pendant l’examen TEP.

Mise en place du modèle animal « pharmacologique » : . L’injection peut provoquer un stress lié à la contention des animaux et à l’acte d’injection lui-même. Mise en place du modèle animal « environnemental » : Privation de sommeil (privation de 6h de sommeil par jour pendant 11 jours consécutifs). A la fin de la période de privation de sommeil, l’animal est remis chaque jour dans sa cage conventionnelle pour pouvoir récupérer. Les nuisances attendues sont une fatigue, un stress, une angoisse. Les deux modèles sont connus pour provoquer des signes d’hyperactivité qui mime l’état maniaque caractéristique des personnes atteintes de troubles bipolaires. Au réveil post-anesthésie des sessions d’imagerie, les rats peuvent être désorientés et stressés. En dehors de la mise en place des modèles, d’autres facteurs sont potentiellement sources de stress : la manipulation fréquente ou l’environnement de laboratoire. Les signes de stress peuvent inclure des changements comportementaux, une posture recroquevillée, et une réponse réduite aux interactions sociales. Le traitement de lithium pourrait engendrer une perte de poids.

Les animaux seront mis a mort pour une récupération des organes et une analyse moléculaire des tissus prélevés.

Le modèle de trouble bipolaire chez les rongeurs est validé dans la littérature scientifique et largement utilisé. Le rat a été préféré à la souris car : – Le volume de son cerveau est plus important et adapté à l’imagerie cérébrale ; – Son volume sanguin plus important facilite les prélèvements sanguins ; – Une variabilité dans la réponse comportementale a été rapportée chez les modèles souris de troubles bipolaires (pharmacologique ou environnemental), mais pas chez le rat. Les animaux utilisés sont des jeunes adultes (6 à 8 semaines ±une semaine), ce qui correspond à la période de la vie où la maladie est le plus souvent diagnostiquée chez l’humain Les animaux utilises sont des jeunes adultes (6 à 8 semaines ±une semaine). Le TB est souvent diagnostiqué à cet âge chez l’homme. .