Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-03-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-592147)
Quatre-vingt-neuf macaques à longue queue doivent être gardés en vie à la fin du projet pour être réutilisés dans d’autres protocoles, les 102 autres étant tués pour prélever leurs organes. Les 191 animaux sont vaccinés puis infectés une ou deux fois par le virus du Mpox, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger pour 12 d’entre eux, modéré pour 159 et sévère pour 20. Ils développent fièvre, lésions cutanées et gonflement des ganglions, subissent pendant la phase aiguë jusqu’à cinq prélèvements par semaine sous anesthésie, sang, liquide de pustules et lavages des muqueuses, et restent hébergés seuls jusqu’à six semaines. Le porteur inscrit ce travail dans « l’arsenal de la défense européenne » face à la variole, qu’il présente comme une arme biologique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet vise à développer des contre-mesures médicales et notamment des vaccins, dont une jusqu’à la preuve de concept dans des modèles animaux contre les orthopoxvirus Certains d’entre eux peuvent être utilisés comme arme biologique. Le monkeypox (Mpox, ou variole du singe) et la variole, font partie des maladies provoquées par des orthopoxvirus. Récemment, nous avons été témoins de deux épidémies de Mpox distinctes. La première partie d’Afrique et touchant l’ensemble des continents est en cours depuis 2022, la seconde a débuté en République Démocratique du Congo en 2023, causée par un virus de Monkeypox différent de la première. Ces deux épidémies à l’origine distinctes sont les conséquences d’un accroissement récent de la capacité de transmission interhumaine par différentes voies (sexuelles, fomites…) du Mpox. Ainsi ce projet a aussi pour but de se prémunir de la ré-émergence des virus de la famille des orthopoxvirus. Les objectifs de notre projet sont le développement d’une stratégie vaccinale plus efficace et plus sûre que le vaccin de référence contre les orthopoxvirus , des approches d’administration innovantes pour les vaccins basées sur l’utilisation de micro-aiguilles et de micro-gouttelettes lipidiques, et des vaccins à base d’ARNm (acides nucléiques). Il s’agira notamment de mettre au point de nouveaux vaccins plus efficaces et à protection croisée contre les différents orthopoxvirus, en utilisant de nouvelles technologies vaccinales tel que les acides nucléiques par exemple utilisés pour le développement des vaccins contre la Covid 19.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet présente deux bénéfices distincts : Aujourd’hui le vaccin utilisé contre les orthopoxvrus ne semble pas forcément aussi efficace notamment à long terme que le vaccin de 1ère génération utilisée jusqu’aux années 1980 qui a permis l’éradication de la Variole. Le vaccin actuellement proposé aux personnes à risques, de part ces caractéristiques (vaccins à base de virus à la réplication déficientes), ne peut à ce jour pas être produit en très grande quantité. Des vaccins dits de 4ème générations semblent donc nécessaires pour mieux protéger les populations en cas de ré-émergence mondial d’un virus appartenant à la famille des orthopoxvirus. Ce projet présente deux bénéfices distincts : -Pour la société civile, la mise au point de vaccins qui seraient efficaces contre différents orthopoxvirus. En effet, en 2 ans, nous avons observé deux épidémies distinctes causées par deux souches différentes présentant une capacité accrue à se transmettre entre les Hommes. -Le développement d’une ou plusieurs contre-mesures vaccinales pour augmenter l’arsenal de la défense européenne face à la menace représentée par les orthopoxvirus, notamment le virus de la variole qui reste une arme biologique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– L’ensemble des procédures du projet sera effectué sur des primates anesthésiés pour éviter toute souffrance. – L’immunisation des primates par vaccination pourra être effectuée par différentes voies utilisées classiquement en vaccinologie. – La contamination virale sera réalisée 1 ou 2 fois durera environ 30 minutes par animal maximum. Lors de la phase d’infection pendant laquelle l’animal est contagieux, il sera hébergé individuellement tout en gradant des contacts visuels, auditifs et olfactifs avec ses congénères. Il sera remis en groupe dès que la charge virale sera nulle (entre 3 et 6 semaines) – Des capteurs de température pourront être implantés au débit de l’étude sous la peau par chirurgie pour suivre l’état de santé et la température corporelle en continu (mesure toutes les 2 heures) (intervention 45 minutes). – Des prélèvements de sang seront effectués au maximum 5 fois par semaine pendant la phase aiguë du monkeypox se traduisant par la présence de lésions cutanées et de fièvre qui dure 4 semaines environ. Ceci nécessitera un temps d’anesthésie de 20 minutes. Pour suivre l’évolution de la charge virale, nous effectuerons en plus des prélèvements sanguins, prélèvement des liquides des pustules et de fluides mucosales ou lavages des sites infectieux et muqueuses. Ces prélèvements seront réalisés au maximum 5 fois par semaine (10 minutes pour l’ensemble des prélèvements) pour un nombre total de 30 maximum pour toute l’étude d’efficacité. Ces prélèvements cumulées avec les prélèvements de sang effectués pendant la phase d’immunisation pourront représenter jusqu’à 45 prélèvement sur 2 ans. – Pour accéder aux compartiments d’intérêt, nous effectuerons des lavages broncho-alvéolaires (30 minutes chacun) et nous prélèverons des petitis bouts de tissus par biopsies, actes chirurgicales non invasif de façon parcimonieuse.(30 à 45 min d’intervention suivant les tissus). -Les prélèvements de liquide séminal par voie naturelle seront effectués au maximum 1 fois par semaine pour un total de 8 maximum ; cela prendra 30 minutes environ. – Nous utiliserons aussi des méthodes non invasives d’imagerie in vivo pour caractériser l’infection et la visualiser la clinique pulmonaire ainsi que le suivi inflammatoire en utilisant deux techniques d’imagerie 8 fois au maximum au cours de l’étude (2 heures maximum ; les animaux sont maintenus sur tapis chauffant). –
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons déjà développé un modèle primate de monkeypox par transmission sexuelle chez le macaque Cynomolgus. Suite aux infections, les animaux présentent des symptômes comme de la fièvre, des perturbations de la numération sanguine, une lymphadénomégalie, des lésions cutanées. Normalement, ces effets sont transitoires (de l’ordre de deux semaines) exceptés les lésions cutanées qui persistent un peu plus longtemps (2 à 4 semaines).. Ici nous allons développer un modèle primate de la maladie par exposition au virus monkeypox par voie respiratoire, chez qui nous envisageons des symptômes similaires avec des signes cliniques respiratoires supplémentaires. La dose la plus appropriée de virus lors de la mise en place de ce modèle , devra provoquer des atteintes pulmonaires et une baisse des capacités respiratoires (oxymétrie). L’hébergement individuel lors des phases d’infection peut entrainer un stress qui sera compensé par un programme d’enrichissement de leur milieu de vie défini par la cellule « bien-être animal » de l’établissement . Au niveau des procédures expérimentales, nous interviendrons sur des animaux anesthésiés. Ces anesthésies répétées peuvent provoquer un effet indésirable telle que l’hypothermie ou une perte de l’appétit. Très majoritairement elles seront inférieures à 30 minutes pour le suivi lors de la phase « aigüe ». Il est possible que les différents types de biopsies entrainent des inflammations et plaies locales qui seront surveillées quotidiennement jusqu’à la récupération complète de l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des organes d’intérêt seront prélevés sur certains animaux euthanasiés dans le but de réaliser des analyses d’histopathologie. Ces prélèvements permettent d’analyser en profondeur l’impact de la vaccination ou de l’exposition au virus sur les organes, ce qui ne serait pas possible en clinique. Un pan de ce projet est aussi de caractériser la réponse immunitaire au niveau des muqueuses notamment les muqueuses rectales et pulmonaires Enfin, il est prévu de garder en vie 89 animaux qui pourront être réutilisés dans de futurs projets. Les animaux qui seront gardés en vie pourront être réutilisés, sur avis vétérinaire, dans de nouveaux projets compatibles avec leur historique afin de réduire le nombre d’animaux utilisés en recherche.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif est de développer un modèle animal de variole du singe par voie respiratoire pour tester des candidats vaccins avant leur utilisation chez l’Homme. Ce type d’évaluation nécessite un modèle animal expérimental permettant d’étudier les différentes composantes des réponses immunitaires (humorales, cellulaires) et les changements induits suite à l’immunisation et à l’infection virale. A ce jour, ces différents éléments ne peuvent pas être étudiés in vitro ou sur des modèles de petits animaux (rongeurs, furets) dont le système immunitaire est très différent de celui de l’Homme. En effet, les symptômes du Mpox sont très différents chez les rongeurs. Le macaque a été choisi comme modèle animal car il présente une réponse immunitaire semblable à celle de l’Homme pour la plupart des infections virales. De plus, les outils nécessaires pour mener l’étude sont disponibles et maîtrisés chez cette espèce. Les animaux utilisés seront des macaques cynomolgus, espèce ayant une physiopathologie proche de celle de l’Homme lors de l’infection et étant un hôte naturel du virus. Enfin, le modèle PNH nous permet de faire un suivi plus poussé, notamment un suivi des cellules immunitaires pulmonaires grâce aux lavages broncho alvéolaires, ce qui n’est pas possible chez le modèle rongeur..
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous cherchons à développer un modèle PNH de variole du singe ou Monkeypox par voie respiratoire pour mener des tests d’efficacité de plusieurs candidats vaccins. La première dose de virus testée pour développer de modèle sera basée sur les données produites lors d’études précédentes . En utilisant un radiotraceur pour mimer le virus à la fois pour des expériences in vitro et in vivo, nous pourrons définir la dose optimale de virus à administrer. La première dose sera testée sur des petits groupes 2 animaux. Nous avons déjà validé cette approche dans notre institut pour la mise en place d’autres modèles infectieux (comme le SARS-CoV-2 ou différentes souches du virus de la grippe). Le nombre d’animaux utilisé pourra donc être réduit si la/les première(s) doses testée(s) et le premier outil d’aérosolisation testés permettent rapidement l’établissement d’un modèle respiratoire satisfaisant. Concernant les études d’efficacité de candidats vaccins, des groupes 6 PNHs seront utilisés dans les groupes vaccinés ; pour les groupes contrôles au fur et à mesure de l’avancée du projet et de l’accumulation de données, nous essaierons au maximum d’utiliser des contrôles historiques dont ceux issus des expériences de mise en place du modèle et ce afin de réduire le nombre d’animaux de l’expérience.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des interventions du projet sera effectué sur des animaux anesthésiés. Nous serons cependant très vigilants lorsque nous mettrons en place le modèle et ferons des évaluations cliniques régulières sous forme d’une « grille » regroupant des paramètres définis préalablement.. Cette « grille » de scoring sera adaptée et améliorée lors de cette phase afin de déterminer des critères d’arrêt précoces de l’étude. Les prélèvements de sang, moelle osseuse et les biopsies pouvant entrainer l’apparition d’une réaction locale, un traitement symptomatique pourra être mis en place (désinfection, analgésie locale). Une analgésie est systématiquement appliquée lors de la ponction de moelle osseuse. L’implantation de puce permettant un suivi de l’état de santé de l’animal et la prise de température, peut induire une réaction au site d’incision (gonflement, suintement de la plaie). Un signalement au vétérinaire sera effectué qui pourra appliquer un traitement symptomatique (désinfection, analgésie locale). Un traitement analgésique est appliqué en peropératoire. Les animaux seront hébergés individuellement suite à l’exposition virale pour empêcher toute surinfection liée à une contamination croisée, ce qui peut générer un stress ou de l’ennui chez l’animal. Le programme d’enrichissement pourra être étendu par ajout de dispositifs alimentaires, jouets, renforcement du contact positif. La durée de l’hébergement individuel, pourra être réduite lorsque le virus ne sera plus détecté dans l’ensemble des fluides corporels. L’injection des vaccins pouvant entrainer une réaction locale (démangeaisons, douleurs), une désinfection et une analgésie locale pourront être appliquées sur décision vétérinaire. L’exposition au virus monkeypox par voie respiratoire peut conduire à l’apparition de difficultés respiratoires, fièvre, dysorexie, déshydratation et fatigue. En cas d’apparition de ces symptômes, un signalement au vétérinaire sera réalisé. En cas d’une aggravation de l’état de santé des animaux (léthargie sévère, état moribond), l’animal sera sorti de protocole.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les macaques cynomolgus ont été sélectionnés pour deux raisons : – Ils sont le seul modèle animal réunissant les éléments nécessaires à l’évaluation de vaccins : les réponses immunitaire et vaccinale sont similaires à celles de l’Homme, les techniques et outils d’exploration de la réponse immunitaire et de la réponse vaccinale sont disponibles et maîtrisés chez cette espèce. C’est par ailleurs un hôte naturel de la variole du singe. Ils représentent l’ultime modèle préclinique permettant l’entrée en phase de test clinique chez l’Homme. – Ils ont déjà fait l’objet de publications scientifiques en tant que modèles d’infection par la variole du singe, et ils présentent une physiopathologie comparable à l’Homme. Nous utiliserons des animaux au système immunitaire mature (2 ans minimum) : en effet, le système immunitaire évolue en fonction leur stade de développement et leur âge. Les candidats vaccins étudiés pourront faire l’objet d’essais cliniques chez l’adulte, il est donc nécessaire de réaliser ces études chez un animal au système immunitaire « mature ». Pour les études qui nécessitent des prélèvements de sperme, nous utiliserons des animaux mâles matures sexuellement.