Modèle de DMLA chez le lapin

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de mal voyance chez les personnes de plus de 50 ans dans les pays industrialisés. Cette pathologie touche l’œil dans une zone particulière de la rétine : la macula, impliquée dans la vision fine et la vision centrale. La maladie est silencieuse pendant plusieurs années, puis la vision et la perception des détails baissent, des tâches sombres apparaissent au centre du champ de la vision. Dans la forme dite humide de la DMLA, plus grave qui évolue rapidement vers une perte importante de la vision centrale, de nouveaux vaisseaux sanguins poussent de façon anormale depuis la choroïde et endommagent la rétine. La stratégie des traitements est de stopper la progression anarchique de ces vaisseaux délétères. Dans une autre forme dite « sèche » la maladie ne développe pas cette néovascularisation, mais des zones de rétine s’atrophient et perdent leur fonction. L’objectif de ce projet est de mettre en place dans l’établissement utilisateur, un modèle expérimental de forme humide en induisant la néovascularisation choroïdienne et aussi un modèle expérimental de forme sèche avec atrophie de la rétine sans néovascularisation, chez le lapin pour participer au développement de substances thérapeutiques limitant l’évolution de cette maladie de la rétine.

Ce projet contribuera au développement de médicaments luttant contre la DMLA et améliorant la vue des patients. La DMLA est la première cause de mal voyance chez les personnes de plus de 50 ans dans les pays industrialisés et la troisième cause dans le monde (1,5 millions de personnes en France, 196 millions dans le monde). Sa fréquence augmente avec l’âge et le nombre de patient augmentera compte tenu de l’allongement de l’espérance de vie.

L’induction de la DMLA chez le lapin se fera par des tirs de laser ophtalmiques sur la rétine sous anesthésie, ou par une injection sous la rétine. Cette manipulation a lieu une fois au début de l’étude. Les examens ophtalmologiques se feront à l’aide de techniques non invasives. Ces examens sont réalisés chez l’homme en cabinet médical en ambulatoire sans anesthésie. Ils sont également régulièrement pratiqués sur l’animal en clinique vétérinaire dans le cadre des consultations. Pour notre projet, ces examens pourront se faire pour une partie sur animaux vigiles (examens en lampe à fente) mais certains qui nécessitent l’immobilisation complète de l’animal seront pratiqués sous anesthésie légère. Ils sont rapides, ne dureront pas plus de quelques minutes. Les administrations de produits se feront soit par instillations (gouttes oculaires), soit par injection au niveau de l’œil (injection intravitréenne, sous conjonctivale), soit par administration orale, par injection sous cutanée, intraveineuse, ou intramusculaire (pour les anesthésiants). Ces instillations ou injections nécessitent le maintien de l’animal afin de l’immobiliser. Ces procédures sont extrêmement rapides et ne prendront pas plus d’1 ou 2 minutes. Les gouttes oculaires peuvent être administrées plusieurs fois avec généralement une moyenne de 3 administrations et un maximum de 6 à 8 administrations par jour. Les administrations de produit par injection au niveau de l’œil se feront sous anesthésie locale et générale si besoin, leurs fréquences sont plus limitées, une à deux fois par semaine. Ces procédures sont aussi un peu plus longues et nécessitent de placer l’animal sous un microscope chirurgical, et durent en général 5 minutes par animal. Si le traitement est administré par voie orale il peut être au maximum quotidien, par voie intraveineuse il sera au maximum 3 fois par semaine, si la voie d’administration est l’injections sous-cutanée, la fréquence sera au maximum de 2 fois par jours, sur la durée de l’étude soit maximum 2 mois. Des prélèvements de sang pourront être réalisés au cours des procédures expérimentales afin de doser le principe actif du traitement administré ou tout autre marqueur d’intérêt. Ces prélèvements se feront sur animal vigile et le temps nécessaire aux prélèvements ne dépassera pas les 5 minutes par animal.

Le développement de la DMLA chez l’homme, et par transposition chez l’animal, n’est pas douloureux. Les nuisances pour l’animal sont celles dues aux manipulations de l’animal pour les observations, le stress dû aux contentions manuelles de l’animal pour les administrations de produits, les instillations ou la douleur éventuelle de la piqûre lors des injections de produits ou d’anesthésiant. L’administration des produits devrait engendrer tout au plus une douleur légère et de courte durée notamment lors de l’anesthésie. Au cours de l’anesthésie jusqu’au réveil, une baisse de la température corporelle pouvant induire un stress est attendue. En dehors de ces périodes d’examen ou d’administration de traitement, l’animal est libre de ces mouvements, avec un accès à l’eau et à la nourriture. La pathologie devrait entrainer une altération permanente de la vision sur l’œil ayant reçu l’induction.

Les animaux qui auront suivi la totalité de chaque procédure expérimentale seront mis à mort pour permettre de réaliser les évaluations ex vivo (évaluations histologiques, dosage de produit…). Pour les études d’efficacité de traitement, les animaux n’ayant pas suivi la totalité de la procédure (estimé à environ 10%, hormis ceux exclus pour cause de points limites) pourront être réutilisés dans d’autres procédures expérimentales compatibles avec l’avis du vétérinaire. Ces animaux sont des animaux qui sont exclus de l’étude en raison d’un défaut anatomique ou physiologique détecté aux examens de baseline au niveau de l’œil avant le début de l’étude. Ces animaux n’auront pas reçu d’induction de la pathologie, ni d’administration de traitement, seulement des examens qui ne sont pas invalidants mais qui potentiellement nécessitent une anesthésie.

Le lapin possède une physiologie, une anatomie et un métabolisme largement décrits dans la bibliographie scientifique. L’extrapolation à l’homme des effets sur l’œil en est d’autant plus facilitée. Le modèle chez le lapin grâce à la taille de l’œil offre la possibilité de pose d’implant pour répondre au mieux à la problématique et identifier des principes actifs pouvant être bénéfiques aux patients. Les animaux seront de jeunes adultes à leur arrivée dans notre animalerie. Les lapins inclus dans les études auront 2 à 3 mois.