Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 19/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-620207)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le syndrome de l’X fragile est l’une des principales causes de handicap intellectuel héréditaire et de troubles liés à l’autisme. Il concerne environ 1 garçon sur 4 000 et 1 fille sur 8 000 dans le monde. Cette maladie, qui affecte le développement du cerveau, est grave, incurable et nécessite un accompagnement médical et social tout au long de la vie. L’objectif de ce projet est de développer un traitement innovant basé sur la thérapie génique pour le syndrome de l’X fragile. Les chercheurs ont découvert qu’un dysfonctionnement dans la régulation de certains signaux chimiques du cerveau joue un rôle clé dans cette maladie. En ciblant ce mécanisme, il pourrait être possible de corriger certains symptômes. Des études préliminaires sur des souris atteintes d’une forme similaire de la maladie ont montré que ce traitement expérimental, administré directement au cerveau, permettait d’améliorer durablement les symptômes comportementaux et biologiques. Le projet vise maintenant à franchir une étape supplémentaire : adapter ce traitement pour qu’il puisse être testé chez l’humain, en vérifiant son efficacité et sa sécurité. L’objectif final est de proposer une nouvelle approche thérapeutique pour les personnes atteintes du syndrome de l’X fragile.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le syndrome de l’X fragile (FXS) est une maladie très invalidante qui touche environ 150 000 personnes en Europe, dont environ 12 000 en France (https://www.xfra.org/). À ce jour, aucune option thérapeutique n’a été validée pour le FXS. En l’absence de traitements efficaces, il existe un besoin important non satisfait de solutions pour cette maladie très invalidante. Le projet vise à trouver un traitement pour le FXS, plus précisément à tester un traitement par thérapie génique dans un modèle préclinique souris de la maladie. Ce projet vise à tester une nouvelle option thérapeutique pour le FXS en ciblant un mécanisme clé dérégulé dans la maladie et en fournissant une alternative avantageuse à la correction du gène FMR1, un gène difficilement exploitable en raison de sa toxicité et de la difficulté à le doser. Nous espérons que ce projet permettra de combler le fossé qui subsiste entre notre preuve de concept initiale d’une approche de thérapie génique dans le modèle murin de la maladie et l’autorisation pour un essai clinique. Nous espérons notamment démontrer la validité préclinique du traitement par vecteur viral (virus adeno-associé) pour corriger les principaux déficits comportementaux du modèle murin FXS en l’administrant de manière efficace et sûre au cerveau de la souris à l’aide d’une voie d’injection applicable à l’homme. À la fin de ce programme, nous espérons proposer une solution prête à être testée sur des modèles animaux plus grands. Les innovations dans le système d’administration développé pour le FXS pourraient être adaptées et utilisées pour d’autres maladies génétiques.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
225 souris recevront une injection intracérébrale d’un vecteur viral ou d’une solution contrôle saline sous anesthésie générale. La durée des injections sera de 25 minutes pour les injections intra-thalamiques ou intra-striatales et 50 minutes pour les injections intra-striatales et intra-hippocampales combinées. La durée des anesthésies sera de 30 minutes pour les injections intrathalamiques et intra-striatales ou 55 minutes pour les injections intra-striatales et intra-hippocampales combinées.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Contention de l’animal suivie d’une injection sous la peau avec une seringue, ce qui entraine un stress léger et une douleur légère de courte durée. Lors du réveil en fin de session de chirurgie, les souris peuvent être désorientées et stressées. L’injection intracérébrale d’un vecteur viral (AAV) peut induire une inflammation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Afin de caractériser l’effet de nos traitements; notamment l’effet biologique, nous devons récupérer en fin d’expérience les cerveaux des animaux traités et non traités. Nous devons pour cela procéder a euthanasie de l’ensemble des animaux du projet. L’étude moléculaire des tissus, est indispensable pour évaluer les effets de correction neurologique mais également la toxicité des traitements testés.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Un modèle d’organoïde humain de cerveau antérieur existe pour le syndrome de l’X fragile et le présent projet comporte d’ailleurs une partie où ce modèle sera utilisé en collaboration. Cependant l’utilisation de ce modèle est limité et ne permet pas actuellement d’investiguer les aspects neurologiques complexes (déficience intellectuelle, troubles du comportement) sur lesquelles une action du traitement est recherchée. Le modèle organoïde humain est cependant utilisé en complément du modèle souris pour valider les aspects de correction moléculaire et electrophysiologique dans un modèle humain, permettant ainsi de réduire le nombre d’animaux utilisés.
2. Réduction
Le nombre d’animaux utilisés par groupe a été défini comme le nombre minimum nécessaire pour être en mesure de mettre en évidence une différence statistiquement significative sur les paramètres étudiés (altérations comportementales du modèle et leur correction par un traitement de thérapie génique aux AAV). Nous avons utilisé un outil informatique pour calculer le nombre d’animaux nécessaire en utilisant nos données préliminaires.
3. Raffinement
Pour chaque procédure chirurgicale, les souris sont maintenues sur des tapis chauffants et les conditions d’anesthésie générale avec analgésique sont réalisées pour une meilleure prise en compte de la douleur. Afin de diminuer l’effort en convalescence, de la nourriture gelifiée est placée dans les cages pendant 48h. Tout au long du déroulement des expériences, une observation quotidienne de l’état clinique des souris utilisées sera assurée pour décider l’arrêt des expériences avec l’utilisation de points limites adaptés, d’un arbre décisionnel et de critères d’arrêt de souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le choix de l’espèce s’est oriente vers la souris car c’est le modèle actuellement le mieux validé et le plus robuste pour tester un nouveau traitement visant une correction comportementale. Les animaux, âgés de 5 semaines, seront utilisés pour réaliser la procédure d’injection car ils correspondent au stade enfant/jeune adolescent humain visé par la preuve de concept de ce projet de thérapie génique. Après 4 semaines, correspondant au temps nécessaire à l’action du virus AAV les animaux seront soumis à des batteries de tests comportementaux pendant 2 semaines. Une proportion des animaux (n=10 par cohorte) sera conservée pour surveiller le comportement normal des animaux 2 mois après le début du traitement, pour démontrer l’innocuité du traitement à long terme, puis seront euthanasiés pour réaliser les prélèvements de tissus nécessaires à des analyses moléculaires et cellulaires.