Première implantation cardiaque dans un contexte allogénique chez le gros animal d’une valve monocuspide et d’un patch transannulaire issus de l’ingénierie tissulaire

La tétralogie de Fallot est une malformation cardiaque très fréquente chez les nouveau-nés. Elle peut être corrigée grâce à une réparation chirurgicale qui consiste à fermer la communication interventriculaire et à élargir la voie de sortie pulmonaire du ventricule droit. Cette approche engendre obligatoirement une fuite valvulaire pulmonaire qui doit être réparée. Des patchs synthétiques ou biologiques provenant d’animaux et traités chimiquement ont pu être utilisés pour limiter cette fuite. Néanmoins, ils se sont révélés inefficaces à court et moyen termes et peuvent être associés à des complications postopératoires sévères. Un biomatériau complètement biologique sans traitement chimique produit par des cellules humaines et pouvant potentiellement grandir avec le patient a été développé par notre équipe. Afin d’envisager une application en clinique, il est nécessaire d’évaluer, à court terme et moyen terme, la réponse immunitaire de l’implantation du biomatériau dans l’organisme entier. Ceci ne peut être réalisé qu’en utilisant un modèle animal ayant une physiologie et une anatomie proche de l’Homme. Une implantation dans un modèle de gros animal est donc indispensable pour évaluer la réponse immunitaire et le remodelage in vivo à long terme des produits d’ingénierie tissulaire. Un total de 23 ovins sera inclus dans le projet. Ainsi, l’objectif général de ce travail est d’étudier l’efficacité et la réaction immunitaire innée et adaptative à court terme de biomatériau développé au laboratoire (valve et patch trans-annulaire biologique) dans un contexte de greffe pour une correction chirurgicale de la tétralogie de Fallot.

Ce projet permettra d’une part de valider l’efficacité à court/moyen terme de notre valve, sur le phénomène de régurgitation pulmonaire (phénomène qui se produit lorsque la valvule pulmonaire ne se referme pas correctement : le ventricule droit pousse le sang dans l’artère pulmonaire vers les poumons, où il peut être oxygéné mais lorsque la valvule pulmonaire ne se referme pas complètement, du sang peut refluer des poumons au cœur) qui peut avoir des conséquences dramatiques sur le patient et d’autre part de mettre en évidence la faible réponse immunitaire à court terme de l’hôte suite à l’implantation de notre tissu. Ces résultats permettront d’envisager la réalisation d’une étude à plus long terme (jusqu’à 1 an) pour évaluer le remodelage et l’intégration du greffon avec le tissu de l’hôte. Dans l’objectif, à terme de pouvoir proposer le biomatériau dans la prise en charge de la tétralogie de Fallot chez l’Homme.

Au cours de la procédure, les animaux seront soumis à une procédure chirurgicale qui est réalisée sous anesthésie générale avec la mise en place d’une circulation extracorporelle. Une correction chirurgicale sera réalisée au niveau de la voie de sortie pulmonaire. Cette intervention durera environ 4 heures par animal. L’opération est réalisée selon le protocole mis en place pour une opération chez l’Homme. Bien que le procédé d’implantation soit maîtrisé par le chirurgien, la reconstruction chirurgicale qui sera réalisée est très complexe. Ainsi, un groupe « test » composé de 3 animaux seront implanté et suivi pour 1 semaine. Les animaux des groupes expérimentaux seront suivis dans le temps (pour une durée de 8 à 16 semaines en fonction du lot). Ses animaux seront suivis par échographie sous anesthésie générale afin de réduire le stress des animaux. Ce suivi permet une surveillance très efficace, en parallèle du suivi quotidien des animaux par le personnel de l’animalerie.

Les effets indésirables éventuels se situent principalement lors de la réalisation de la procédure chirurgicale. Les effets indésirables lors de l’opération peuvent être : troubles du rythme cardiaque et hémorragie. La pose des cathéters pour la mesure des pressions ventriculaire et artériel est mini-invasive et les effets indésirables associés sont les mêmes que l’opération : trouble du rythme cardiaque et hémorragie. Les suivis par échographie ou par IRM, réalisés sous anesthésie générale, sont non-invasifs et indolores pour l’animal. Les effets indésirables post-opératoires peuvent être : infection du site opératoire, occlusion du drain empêchant le bon drainage thoracique, hémorragie, calcification de la valve. Un suivi particulier lors de premiers jours sera fait par le personnel afin d’identifier tous les effets indésirables éventuels. Lors de la phase de suivi et d’hébergement, suite à la cicatrisation du site opératoire, il ne devrait pas y avoir de complication supplémentaire. En outre, le première groupe « test » à court terme (1 semaine) nous permettra d’identifier les effets indésirables et de nous assurer de la faisabilité, la reproductibilité et l’efficacité de notre correction chirurgicale avant d’implanter un plus grand nombre d’animaux.

Tous les animaux seront mis à mort à différents temps du projet afin de pouvoir réaliser les analyses permettant de répondre à l’objectif scientifique de l’étude . La réponse immunitaire ainsi que le remodelage des greffes par les cellules de l’hôte seront étudiés par des analyses histologiques. Cette étape nécessitant le prélèvement du matériau préalablement implanté, la mise à mort de celui-ci est inévitable.

Ces expérimentations chez le gros animal sont nécessaires pour évaluer la faisabilité et la durabilité du biomatériau étudié. Le modèle ovin a été choisi, car il fait partie des modèles animaux couramment utilisés dans le domaine cardiovasculaire. De plus, d’après nos études menées, ce modèle est le seul dont les cellules permettent la production de feuillets cellulaires qui ressemblent à ceux produits avec des cellules humaines. Les animaux seront implantés à partir de 13 mois d’âge afin d’avoir des brebis adultes. À ce stade, les brebis possèdent un système immunitaire et un système cardiovasculaire matures.