Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 16/03/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-651480)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le carcinome corticosurrénalien est un cancer rare et agressif, caractérisé par un pronostic défavorable. À son diagnostic, près de 50 % des patients présentent des métastases, ce qui explique un faible taux de survie à 5 ans. Actuellement, l’unique option curative pour les patients non métastatiques repose sur une exérèse complète de la tumeur primaire. Cependant, le risque de récidive est élevé (30 à 70 %), constituant la principale cause de décès. Pour les patients métastatiques, la chirurgie est inenvisageable, et les traitements existants, bien que lourds, n’améliorent pas la survie globale médiane, qui demeure autour de 15 mois. Les essais d’immunothérapie dans le carcinome corticosurrénalien ont donné des résultats décevants, probablement en raison de l’immunosuppression induite par l’hyperactivité endocrine observée dans environ 50 % des cas. Il est donc essentiel de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il a été récemment montré dans un modèle murin de carcinome corticosurrénalien, que la testostérone produite au moment de la puberté induit un recrutement de macrophages chez les souris mâles, ce qui conduit à une régression de la tumeur. De façon similaire, le traitement des souris femelles portant des carcinomes corticosurrénaliens avec de la testostérone conduit aussi à un recrutement de macrophages et à une diminution de la taille de la tumeur. Ces résultats suggèrent que la testostérone possède un fort potentiel en tant qu’agent antitumoral dans le contexte du carcinome corticosurrénalien. Dans cette étude, l’objectif est d’approfondir la compréhension du rôle antitumoral de la testostérone dans le carcinome corticosurrénalien et d’identifier les mécanismes de réponse en aval, en utilisant des implants de testostérone ou de dihydrotestostérone chez des souris femelles portant des carcinomes corticosurrénaliens. L’objectif global de ces expériences est de comprendre l’importance de la testostérone et de comprendre également comment la testostérone est capable d’avoir un puissant effet antitumoral. Finalement ce projet a pour but d’évaluer la faisabilité d’une modulation hormonale ciblée comme stratégie thérapeutique innovante. La compréhension des mécanismes d’action en aval de la testostérone permettra également de proposer différentes approches thérapeutiques pour les patients atteint de carcinomes corticosurrénalien.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La réalisation de ce projet permettra de confirmer le rôle de la testostérone dans la régression du carcinome corticosurrénalien. Elle contribuera à identifier les mécanismes moléculaires antitumoraux impliqués dans cet effet protecteur. Les résultats attendus permettront d’améliorer la compréhension des voies de signalisation impliquées dans la réponse à la testostérone, ouvrant la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques. Ces approches pourraient reposer sur l’utilisation de la testostérone elle-même ou sur le ciblage des mécanismes moléculaires identifiés grâce à cette étude, dans le but d’améliorer la prise en charge des patients atteints de carcinomes corticosurrénaliens.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
576 souris seront soumises à une phalangectomie (durée 2 min, 1 fois). 288 souris femelles recevront des implants de testostérone ou de dihydrotestostérone sous anesthésie générale et 288 souris femelles recevront des placebos sous anesthésie générale. L’intervention sera pratiquée 1 seule fois et dure environ 7 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
La phalangectomie, nécessaire à l’identification et au génotypage des individus, peut entraîner une douleur légère et de courte durée. Cependant, cette procédure n’induit aucune complication durant le développement des animaux et n’affecte pas leur comportement, ni celui des individus de la portée ni de leur mère. L’implantation des implants hormonaux peut entraîner une douleur modérée, localisée et transitoire au site d’insertion. L’insertion des implants pourrait également entrainer une infection locale. L’échographie, réalisée sous anesthésie générale, ne provoque pas de douleur mais peut générer un léger stress lié à la manipulation. Les modèles murins de carcinomes corticosurrénaliens présentent un développement tumoral et éventuellement des métastases.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux ayant subi la procédure seront mis à mort à la fin de l’expérience pour la réalisation de différentes analyses permettant d’évaluer le rôle de la testostérone et de ses mécanismes sous-jacents dans le développement du carcinome corticosurrénalien et ainsi pouvoir potentiellement identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du carcinome corticosurrénalien.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Afin d’éviter la douleur et l’inconfort à l’animal, nous souhaitons remplacer autant que possible les manipulations in vivo par des expériences de culture in vitro sur des lignées de cellules existantes ou provenant des animaux sacrifiés sans manipulation préalable. Cependant, l’ensemble des lignées de carcinome corticosurrénalien actuellement disponibles ne répondent pas aux androgènes, ce qui limite leur pertinence pour l’étude du rôle de la testostérone. De plus, le développement et la progression du cancer vers des stades avancés sont fortement dépendants de l’environnement cellulaire (vascularisation, facteurs de croissance, système immunitaire périphérique…), et ne peuvent pas être reproduits in vitro. Ainsi, la nécessité d’avoir recours à des animaux se justifie in fine par le fait que le développement tumoral est un processus complexe impliquant de nombreux types cellulaires dont les interactions sont cruciales pour favoriser la progression de la tumeur. Pour ces raisons, des méthodes expérimentales n’impliquant pas l’utilisation d’animaux vivants n’apportent pas le même niveau d’information.
2. Réduction
Dans l’optique de réduire le nombre d’individus par expérience, nous mettons en œuvre plusieurs mesures. Nous planifions, lorsque c’est possible, plusieurs analyses simultanées, de sorte que les deux glandes surrénales de chaque animal soient utilisées. De même, le sang des animaux mis à mort sera systématiquement recueilli pour réaliser des dosages. Le nombre d’animaux par groupe correspond au minimum nécessaire pour une démonstration scientifique convaincante, basée sur des arguments statistiques valides et la variabilité biologique attendue. Les groupes expérimentaux comprendront au maximum 12 souris. Une phase préliminaire de mise au point des expériences sera conduite sur un petit nombre d’animaux pour valider la faisabilité des expériences. Les analyses complètes ne seront engagées qu’après validation de cette phase. Pour les souris présentant un carcinome corticosurrénalien avancé, les implants seront maintenus pendant 2 mois afin d’évaluer un effet sur la régression tumorale et la dissémination métastatique. Si des effets anti-tumoraux sont constatés, un groupe supplémentaire sera traité pendant 2 semaines, afin d’évaluer si un traitement court ralenti la croissance tumorale et permettra de caractériser les mécanismes d’action en aval sur des stades de carcinome corticosurrénalien avancés.
3. Raffinement
Tout au long des procédures, des mesures spécifiques seront mises en place afin d’assurer le bien-être des animaux et de minimiser toute source de stress ou d’inconfort. Du coton sera ajouté dans les cages pour favoriser le maintien de la température corporelle. Pendant la phase de réveil post-anesthésie, les cages seront placées sur un tapis chauffant afin de prévenir l’hypothermie. De la nourriture et du gel d’hydratation seront disposés au sol pour faciliter l’accès à l’alimentation et à l’hydratation sans effort. La réalisation de toutes les procédures sera effectuée par du personnel qualifié afin de réduire au maximum la durée de la procédure. Durant toute la procédure, les animaux seront hébergés en cages transparentes et munies d’une grille, qui permettront de maintenir un contact visuel, auditif et olfactif entre les congénères, limitant ainsi l’isolement social dû à l’hébergement individuel. Les implants seront insérés avec du matériel stérile ce qui réduit fortement l’apparition d’infection chez les animaux. Une surveillance approfondie au niveau du site d’insertion des implants sera réalisée tous les jours pendant 1 semaine. Afin de limiter les nuisances associées aux implants, aux manipulations et les nuisances associés au développement tumoral (inconfort, douleur), les animaux seront surveillés quotidiennement par du personnel formé et expérimenté. Tout animal présentant des signes de souffrance ou atteignant un point limite précis défini sera retiré de l’expérimentation et mis à mort, si nécessaire, conformément aux procédures établies.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les rongeurs sont les animaux couramment utilisés comme modèles de pathologies humaines, y compris dans le domaine de l’oncologie. Il existe en effet de nombreux modèles murins tumoraux mimant les cancers humains, incluant le cancer de la cortico-surrénale. La connaissance approfondie du génome et de l’expression des gènes chez la souris, ainsi que l’existence de nombreux animaux transgéniques en font un modèle de choix. Au cours de ce projet, une lignée de souris est utilisée. Cette lignée est un modèle préclinique murin de corticosurrénalome reposant sur l’invalidation de gènes suppresseurs de tumeurs mutés chez les patients. Nous réaliserons nos analyses aux 3 stades de développement tumoral identifiés chez les femelles dans ce modèle murin. Un stade d’hyperplasie à 6 semaines, un stade de corticosurrénalome avancé à 16 mois et un stade de corticosurrénalome métastatique à 18 mois.