Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 23/05/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-666225)
Deux injections intrapéritonéales par semaine pendant 30 à 36 semaines, sur animal maintenu en contention, précèdent un acte chirurgical mené sous anesthésie profonde sans réveil. 192 souris d’un modèle de maladie d’Alzheimer vont être utilisées dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré. Les tests de mémoire, de locomotion, d’anxiété et d’anhédonie, jusqu’à trois expositions à six tests différents, sont décrits comme n’engendrant « aucune nuisance chez l’animal », alors que le porteur attend par ailleurs un stress physique et une douleur liés aux injections répétées. Toutes sont mises à mort à la fin de l’étude et leurs cerveaux prélevés pour des analyses post-mortem.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Plusieurs données de la littérature indiquent que l’inhibition d’une enzyme cérébrale, appelée phosphodiestérase, pourrait s’avérer être une stratégie intéressante pour traiter les troubles de la mémoire induits par la maladie d’Alzheimer. En parallèle, il a également été montré que l’activation de certains récepteurs cérébraux de la sérotonine engendrait des effets bénéfiques sur la mémoire chez l’animal. Notre hypothèse de recherche est que l’activation de ces récepteurs, conjuguée à l’inhibition des phosphodiestérases, exercerait des effets bénéfiques puissants sur la mémoire. Notre étude vise à démontrer, chez l’animal, la preuve de l’intérêt de cette association. Cette étude sera réalisée sur un modèle animal mimant la pathologie cérébrale et les troubles de la mémoire caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Cette étude permettra de valider la preuve de concept de l’intérêt d’une association de deux agents pharmacologiques pour lutter contre les troubles de la mémoire chez la souris et permettra d’identifier les mécanismes cérébraux sous-jacents.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Toutes les souris du projet seront exposées à : – 1 injection 2 fois par semaine pendant 36 semaines (Cohorte 1) ou 30 semaines (Cohorte 2) d’agents pharmacologiques. Cette injection (voie intra-péritonéale) nécessite une contention de l’animal et prendra environ une minute par souris. – Au maximum 3 expositions à 6 tests comportementaux d’une durée maximale de 10 minutes par exposition, selon le test utilisé. Les tests comportementaux choisis n’engendrent aucune nuisance chez l’animal. Ces tests ont pour but de tester la mémoire de reconnaissance, la mémoire de travail, la mémoire spatiale, les performances locomotrices, l’anxiété et l’anhédonie des animaux suite au traitement. Enfin, l’ensemble des souris du projet seront exposées à un acte chirurgical sans réveil, mené sous analgésie et anesthésie profonde, d’une durée inférieure à 5 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Au cours de ce projet, les animaux vont être exposés à des administrations par voie intra-péritonéale nécessitant une contention (nuisance modérée). Un stress physique et une douleur dus aux injections sont attendus lors de ces manipulations. Les animaux seron exposés à un acte chirurgical mené sous anesthésie et analgésie profondes (acte sans réveil).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issue de ce projet, les 192 souris seront mises à mort. Les cerveaux de tous ces animaux seront prélevés afin de réaliser des études post-mortem complémentaires.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce projet vise à favoriser le développement de nouveaux médicaments susceptibles d’avoir un intérêt dans le cadre de la prévention et/ou le traitement de pathologies telles que la maladie d’Alzheimer. Or la recherche de nouveaux médicaments nécessite (scientifiquement et règlementairement) l’utilisation d’espèces animales. De plus, l’évaluation des performances de mémoire ne peut être réalisée que sur un organisme capable d’effectuer une tâche cognitive (ici des tests évaluant différents types de mémoire). Ainsi, aucun remplacement par des modèles in vitro ou in silico (modèles mathématiques, bio-informatique) ne peut être réalisé.
2. Réduction
Un total de 192 souris sera nécessaire pour cette étude. En faveur d’une réduction du nombre d’animaux utilisé, nous avons choisi d’utiliser à la fois des souris femelles et des souris mâles. En utilisant des mâles et des femelles issus des mêmes portées, nous éviterons une production excessive d’animaux. Cela permettra de limiter le nombre d’animaux excédentaires issus de l’élevage, qui, sans cette stratégie, seraient mis à mort sans avoir été utilisés. Nous avons également choisi de réaliser successivement les études comportementales d’une seule étude sur les mêmes souris et de poursuivre ces études comportementales par des mesures post-mortem.
3. Raffinement
Afin de diminuer le stress de nos animaux, un protocole de familiarisation des animaux à l’animalerie et à l’expérimentateur sera mis en place sous la forme de manipulation (handling) dès l’arrivée des animaux au sein de notre animalerie. Ils seront surveillés quotidiennement et une attention particulière sera apportée à l’apparence physique externe des animaux, aux variations éventuelles de poids ainsi qu’aux changements de comportements. Le site d’administration (droite ou gauche) pour les injections intra-péritonéales sera utilisé en alternance. Afin de réduire la douleur liée aux administrations chroniques, nous avons choisi de réaliser le traitement deux fois par semaine. Des points limites précoces et compatibles avec les objectifs scientifiques de notre recherche a ont été choisis. Pour la procédure chirurgicale sans réveil, les animaux seront analgésiés et anesthésiés profondément pour éviter toute douleur durant cette procédure.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris font partie des espèces animales les plus exploitées en recherche biomédicale du fait de leur facilité de reproduction et de la similarité du système nerveux central qu’elles présentent avec l’Homme. Leur comportement est bien décrit et il est possible d’en mesurer les modifications. Les modèles murins possèdent une bonne faculté d’apprentissage justifiant leur utilisation dans l’étude de la mémoire. Des souris adultes (minimum 8 semaines d’âge) seront utilisées dans ce projet, un âge auquel les grandes fonctions physiologiques sont arrivées à maturité.