Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-08-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-681260)
Produire et entretenir des lignées de souris reproduisant l’amyotrophie spinale, dans ses formes sévère et modérée, 4 105 souris vont être utilisées pour cela, dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré à sévère, celles qui portent le génotype recherché partant ensuite vers des projets de test de traitements. Les nouveau-nés susceptibles de porter la forme sévère subissent dès la naissance une analyse génétique invasive. Ceux qui l’ont vivent une dizaine de jours, incapables de se déplacer, de s’alimenter ou de respirer normalement. Dans la forme modérée, le porteur décrit des nécroses sèches qui apparaissent au bout de la queue vers trois à quatre semaines, gagnent les oreilles puis quelques orteils, et qu’il note sur une échelle où le grade 2, nécrose sévère avec infection, déclenche la mise à mort.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie rare affectant les muscles suite à un problème génétique : un gène absent. Ce problème empêche la production d’une protéine importante pour les cellules nerveuses, ce qui entraîne une faiblesse musculaire. Un autre gène peut produire un peu de cette protéine en quantité plus ou moins importante : plus il y a cette protéine, plus la maladie est légère. Pour mieux comprendre la SMA et tester des traitements, des chercheurs utilisent des souris qui ont différentes versions de ce gène afin de reproduire la maladie et chercher des solutions, comme des traitements basés sur l’ADN ou l’ARN, pour améliorer la qualité de vie des patients.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Ce projet scientifique est important pour la recherche de traitements contre l’amyotrophie spinale (SMA). Il commence par créer des modèles de souris qui reproduisent bien la maladie, avec des formes légères à sévères, pour mieux comprendre comment elle fonctionne. Le projet assure aussi que ces modèles soient cohérents d’une étude à l’autre, ce qui permet d’obtenir des résultats fiables pour comparer différentes solutions et valider les traitements plus facilement.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Cruelty Free International a établi en 2018 que les résumés allemands et britanniques, les seuls examinés à ce jour, décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Il s’agit d’une procédure de maintien et d’élevage de souris génétiquement altérées porteuses de la maladie SMA, afin de tester des traitements par la suite : seules les portées de nouveau-nés potentiellement porteurs de la forme sévère de la maladie subiront une analyse génétique invasive à la naissance pour déterminer s’ils sont malades (environ 25% des naissances) ou sains. Ce ne sera pas le cas pour ceux porteurs de la forme plus légère, issus d’un autre type d’accouplement, qui naissent tous avec la même version de la maladie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Cruelty Free Europe a mesuré en 2024 que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces deux pays sont les seuls dont les résumés ont été examinés. Les résumés français relèvent du même modèle européen, et leur qualité n'a jamais été mesurée.
Les souris SMA type 1 ont une espérance de vie très courte (environ 10 jours). Cela limite les études à long terme sur la maladie ou les traitements. Ces souris présentent des anomalies sévères dès la naissance (faiblesse musculaire extrême, incapacité à se déplacer, à s’alimenter ou à respirer normalement, poids moindre), donc les manipuler n’est pas un acte anodin car ils sont extrêmement fragiles. Le modèle SMA type 3 (forme modérée à légère) présente une progression plus lente. A partir de 3 à 4 semaines de vie environ, ces souris présentent des nécroses sèches au bout de la queue, puis les nécroses évoluent au niveau des oreilles, et beaucoup plus tard (1 an environ) à quelques orteils. Ces nécroses sèches sont attendues chez ces animaux, sans automutilation et qui n’entravent pas le comportement normal de l’animal (alimentation, déplacements, survie …). En outre, la fertilité de cette lignée décroit rapidement, il est donc nécessaire de renouveler les accouplements régulièrement.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Les souris obtenues par cet élevage seront utilisées pour tester des traitements sur cette pathologie. En fonction des résultats de nos études expérimentales, les accouplements pourront être réduits ou arrêtés plus tôt que prévus.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Dans le cas de la SMA, les modèles animaux, notamment les souris, restent essentiels pour étudier les aspects physiologiques complexes de la maladie et tester les traitements dans un organisme entier, donc aucun remplacement n’est possible à ce stade.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Dans le cadre de l’élevage de souris utilisées pour l’étude de la SMA, la stratégie de réduction vise à limiter au maximum le nombre d’animaux tout en garantissant la validité scientifique des travaux. Cette réduction est mise en œuvre par l’optimisation des protocoles d’élevage et des plans expérimentaux. Cela inclut une gestion rigoureuse des colonies, avec un suivi précis des lignées génétiques pour éviter les reproductions excessives ou inutiles. Des techniques précoces et fiables sont utilisées afin d’identifier rapidement les animaux malades, réduisant ainsi le nombre d’animaux nécessaires. Enfin, les animaux de sain en surplus seront utilisés autant que possible sur d’autres projets. Ces mesures garantissent une utilisation éthique et raisonnée des souris tout en répondant aux objectifs scientifiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
De la nourriture en gelée pourra être ajoutée dans la cage pour les animaux jeunes ou faibles, afin de faciliter leur accès à la nourriture. Si un animal ne prend plus de poids dans sa phase de croissance, ou en perd 15% il sera séparé (si possible avec d’autres animaux de même gamme de poids de sa fratrie pour éviter la solitude). Les manipulations des animaux sont réalisées par un personnel formé, avec des techniques atraumatiques (nouveau-nés placés sur plaque chauffante pour le génotypage, avec un échantillon de nid et de litière pour l’odeur afin d’éviter le rejet ; les adultes ne sont jamais attrapés par la queue) et adaptées à leur bien-être. De plus, une surveillance rigoureuse de l’état de santé des souris est mise en place avec une mesure de l’évolution des nécroses chaque semaine, permettant une détection précoce des signes de détérioration liés à la maladie, afin de leur prodiguer des soins appropriés (désinfectant en cas de saignement, ou mise à disposition de gelées alimentaires) ou d’envisager une euthanasie si nécessaire. S’il y a des nécroses avec saignement, celles-ci seront désinfectées quotidiennement et évaluées selon les critères suivants : grade de 0 : légère, 1 : modérée désinfection quotidienne, 2 : sévère avec infection, euthanasie. La litière sera également changée s’il y a du sang dans la cage
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Nous utilisons deux modèles de souris SMA pour nos études : SMA de type 1 (forme sévère de la maladie) ou de type 3 (forme modérée de maladie). Ces modèles animaux sont les plus appropriés pour évaluer l’efficacité thérapeutique de nos molécules sur cette pathologie ainsi que leur éventuelle toxicité. Les modèles de souris que nous employons sont de tous âges puisqu’il s’agit d’une DAP d’élevage. Ils sont bien décrits et documentés depuis de nombreuses années et reproduisent les différentes sévérités de la maladie humaine.