Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 30/07/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-699912)
Les souris utilisées portent une altération ciblée des cellules souches du poil, censée désorganiser le follicule, rompre la barrière de la peau et déclencher une inflammation cutanée. 1 113 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles sont épilées sous anesthésie, reçoivent pendant trois jours l’application cutanée d’un inducteur de recombinaison génétique, puis des injections dans l’abdomen, des prises de sang et un régime hypercalorique pendant cinq semaines que le porteur présente comme sans complications métaboliques notables. Toutes sont tuées pour suivre l’évolution de la réponse immunitaire sur l’ensemble de l’expérience, dont l’objet est de reproduire les premières étapes de l’hidradénite suppurée.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’hidradénite suppurée est une maladie inflammatoire chronique de la peau, qui touche environ 1 % de la population. Elle se manifeste par des nodules douloureux, des abcès profonds, des fistules et des cicatrices, principalement localisés dans les zones de pli (aisselles, aine, régions anogénitales). La maladie évolue souvent vers une inflammation chronique, accompagnée de lésions malodorantes, de cicatrices rétractiles et de fibrose de la peau. Le diagnostic est souvent tardif, avec un délai moyen de plus de 7 ans entre les premiers symptômes et la prise en charge. L’hidradénite suppurée a un impact majeur sur la qualité de vie des patients, comparable à celui d’autres maladies chroniques sévères. Elle est associée à un risque accru de dépression, d’anxiété, de douleurs chroniques, de surpoids et de difficultés professionnelles. De façon préoccupante, les taux de suicide sont significativement plus élevés chez les personnes atteintes d’hidradénite suppurée que dans d’autres maladies de peau comme le psoriasis. L’hidradénite suppurée reste à ce jour une maladie difficile à traiter, et constitue un besoin médical non satisfait en l’absence d’options thérapeutiques réellement efficaces. Le développement de traitements ciblés est freiné par deux obstacles majeurs : d’une part, la méconnaissance des mécanismes physiopathologiques impliqués, accentuée par l’hétérogénéité des formes cliniques de la maladie ; d’autre part, l’absence de modèle animal fiable permettant de reproduire les caractéristiques clés de la maladie humaine et de tester de nouvelles approches thérapeutiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le développement de ce nouveau modèle murin a pour objectif principal de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’origine de l’hidradénite suppurée, notamment le lien entre dysfonction des cellules souches folliculaires, altération de la barrière épithéliale et inflammation cutanée. À court terme, ce modèle permettra de valider des hypothèses mécanistiques et d’identifier de nouvelles cibles moléculaires impliquées dans l’initiation et la chronicisation de la maladie. À moyen terme, il servira à tester des candidats thérapeutiques (anti-inflammatoires, anticorps monoclonaux) dans un système physiologiquement pertinent. À plus long terme, l’ambition est de contribuer au développement de traitements ciblés pour les patients atteints d’hidradénite suppurée, une maladie encore sans solution curative.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les souris seront épilées sous anesthésie (durée de l’intervention : environ 5 minutes) afin d’assurer une application homogène des traitements topiques. L’application cutanée d’un inducteur de recombinaison génétique ou de son solvant (type solvant organique hydrophobe) sera réalisée pendant 3 jours consécutifs. Des prélèvements sanguins seront réalisés à intervalles réguliers au cours de l’expérimentation. Chaque prélèvement durera moins de 20 secondes, afin de minimiser le stress animal. L’administration des substances expérimentales sera effectuée par voie intrapéritonéale, avec des injections réalisées en moins de 20 secondes, de manière à limiter l’inconfort des animaux. La bactérie utilisée dans ce protocole ne provoque pas d’infections cutanées chez la souris, garantissant une exposition sans risque infectieux significatif. Enfin, l’introduction d’un régime alimentaire hypercalorique sur une période de 5 semaines ne génère pas de complications métaboliques notables dans notre modèle, assurant le maintien du bien-être animal tout au long de l’expérimentation.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’administration d’un inducteur de recombinaison génétique pourrait entraîner des effets secondaires transitoires tels qu’une légère perte de poids, une réduction de l’activité locomotrice ou des modifications du métabolisme hépatique. Notre modèle cible spécifiquement les cellules souches du follicule pileux, considérées comme l’un des éléments déclencheurs de la maladie. Leur altération pourrait entraîner une désorganisation de la structure folliculaire, une rupture de la barrière épithéliale et une inflammation cutanée localisée
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
L’ensemble des animaux est mis à mort afin de déterminer l’évolution de la réponse immunitaire sur la totalité de la cinétique expérimentale.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Plusieurs modèles in vitro ont été évalués, comme les cultures cellulaires ou les systèmes de type organoïdes. Toutefois, l’hidradénite suppurée est une maladie inflammatoire complexe, impliquant des interactions entre les cellules de la peau, le microbiote cutané et le système immunitaire. À ce jour, aucun modèle in vitro ne permet de reproduire fidèlement cette complexité. Les systèmes actuels permettent d’étudier certains mécanismes isolés, mais ils ne permettent ni d’observer l’infiltration de cellules immunitaires, ni de modéliser les interactions dynamiques entre les différents compartiments cellulaires de la peau. C’est pourquoi nous avons recours à un modèle animal spécifique, permettant de mieux comprendre les premières étapes de la maladie. Ce modèle permettra également de tester des stratégies thérapeutiques dans un environnement physiologique pertinent. En parallèle, nous poursuivons le développement de modèles alternatifs non animaux, dans l’objectif de réduire au maximum le recours à l’expérimentation animale.
2. Réduction
Nous avons optimisé notre approche expérimentale afin de limiter autant que possible le nombre d’animaux utilisés tout en garantissant la fiabilité scientifique de nos résultats. Des calculs de puissance statistique ont été réalisés en amont afin de déterminer le nombre minimal d’animaux nécessaires pour obtenir des résultats significatifs tout en évitant une surutilisation. Nous utilisons aussi des approches multimodales sur un même animal, ce qui permet d’exploiter pleinement chaque individu et d’éviter la nécessité de cohortes supplémentaires pour différentes analyses. Des modèles in vitro, en amont, nous permettent également d’affiner nos hypothèses expérimentales et d’orienter nos analyses in vivo, réduisant ainsi le nombre d’animaux requis
3. Raffinement
Les animaux sont suivis quotidiennement par un personnel formé afin de détecter précocement tout signe de souffrance : lésions cutanées, altération du pelage, changements de comportement ou de posture, perte de poids, ou automutilation. Ils sont hébergés en cages collectives enrichies, avec litière douce, matériaux de nidification (neslets), abris (dômes ou tubes en carton) et accès à l’alimentation et à l’eau ad libitum. L’environnement est contrôlé (température, humidité, cycle lumière/obscurité) pour garantir des conditions de vie optimales tout au long de l’expérimentation. Nous collaborons avec les vétérinaires référents afin d’assurer un raffinement constant des procédures, notamment par l’adaptation des soins ou l’euthanasie anticipée dès l’apparition de signes cliniques dépassant les seuils définis.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris a été choisie car elle constitue un modèle bien établi pour l’étude des maladies humaines. Ce modèle présente plusieurs avantages : 1. De nombreuses souches sont disponibles et bien caractérisées sur le plan génétique, ce qui permet de cibler précisément certaines populations cellulaires impliquées dans la maladie étudiée. 2. La petite taille de l’animal, sa facilité d’élevage, et la courte durée de sa gestation permettent de conduire des études dans des délais raisonnables. 3. Il existe aujourd’hui des outils permettant d’activer ou de désactiver certains gènes de façon localisée ou temporaire, ce qui est essentiel pour étudier les mécanismes biologiques complexes de la maladie.