Evaluation de nouveaux radiotraceurs de la transmission cholinergique en Tomographie par Emission de Positon chez le rat sain, dans des modèles de maladies neurodégénératives et troubles du développement.

Ce projet a pour objectif de développer et d’évaluer de nouveaux traceurs utilisés en imagerie médicale afin de mieux observer le fonctionnement du cerveau et du système cardiovasculaire. Ces traceurs, appelés ont été conçus par notre équipe et seront utilisés en imagerie TEP (tomographie par émission de positons), une technique permettant de visualiser l’activité de certains systèmes biologiques dans l’organisme. L’étude se concentre sur le système cholinergique, un système de communication entre les cellules nerveuses qui repose sur une molécule appelée acétylcholine. Ce système joue un rôle essentiel dans la mémoire, l’apprentissage, les mouvements et la régulation de la pression artérielle. Son dysfonctionnement est impliqué dans plusieurs maladies, comme la maladie de Parkinson, le trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et certaines maladies cardiovasculaires. Dans la maladie de Parkinson, un déséquilibre entre différents systèmes de communication du cerveau contribue aux troubles moteurs. Dans le TDAH, des anomalies du système cholinergique ont également été mises en évidence. Par ailleurs, ce système intervient dans la dilatation des vaisseaux sanguins et le contrôle de la tension artérielle ; lorsqu’il fonctionne mal, il peut favoriser l’hypertension. Un traceur existe déjà pour étudier ce système chez l’homme, mais il est aujourd’hui utilisé uniquement en recherche. Un des traceurs développés par notre équipe, présente de meilleures performances et a déjà fait l’objet de tests de sécurité montrant qu’il est non toxique, même à des doses très supérieures à celles utilisées en imagerie. L’un des objectifs du projet est donc de finaliser sa validation afin de permettre son utilisation chez les patients. En parallèle, un second traceur, a été mis au point pour étudier un autre élément clé du système cholinergique, situé cette fois au niveau des cellules nerveuses qui reçoivent le message. Ce traceur est plus performant que ceux actuellement disponibles. Grâce à ces deux outils complémentaires, le projet vise à mieux comprendre les dysfonctionnements du système cholinergique dans des modèles de la maladie de Parkinson et du TDAH, ainsi que leurs liens avec l’hypertension et les maladies cardiaques, afin d’améliorer à terme le diagnostic et la prise en charge des patients.

Ce projet vise à valider des radiotraceurs, afin d’améliorer la compréhension des pathologies cérébrales et cardiaques liées au système cholinergique. Le but du financement est de pouvoir finaliser le transfert vers la clinique. Dans un objectif de réduction et raffinement, nous utiliserons les mêmes animaux pour poursuivre la validation de notre nouveau radiotraceur, pour pouvoir le transférer également en clinique humaine. Ces traceurs permettront un diagnostic clinique plus précis ainsi que le suivi thérapeutique des pathologies associées aux altérations cholinergiques.

Pour la chirurgie du modèle de maladie de Parkinson (MP), les animaux seront soumis à une anesthésie gazeuse d’environ 1 heure et recevront 2 injections (1 i.p. et 1 s.c.) de moins d’une minute chacune. Une partie des animaux auront deux séances d’imagerie TEP (environ 70-130 min/séance), réalisées avant et après la chirurgie, sous anesthésie gazeuse, avec une injection du traceur par voie i.v. (< 1min). Dans le modèle spontané de TDAH, les animaux auront au maximum 7 séances d’imagerie entre 6 et 14 semaines d’âge. Lors de la première séance, une injection i.p. (< 1 min) du traceur sera effectuée sous anesthésie gazeuse avant l’imagerie qui durera 30 min. Les imageries suivantes (traceur 1 et 2) se dérouleront également sous anesthésie, gazeuse avec une injection des traceur i.v. (< 1 min) en début d’acquisition. Chaque imagerie durera entre 60 à 120 minutes.

Pour tous les groupes, la manipulation/contention des animaux peut provoquer un léger stress, qui reste temporaire. Groupes 1, 2 et 3 : Après chirurgie, les animaux seront observés afin de vérifier l’absence de signes douloureux tels que : un changement de comportement, une agressivité inhabituelle, une diminution du toilettage, des difficultés à se déplacer, une perte de poids ou un état général affaibli. Groupes 2, 3, 4 et 5 : Après les examens d’imagerie, un petit hématome peut apparaître au niveau de la queue, à l’endroit où une veine a été utilisée pour l’injection. Cet effet est généralement léger et transitoire. Groupes 4 et 5 : Après certains examens d’imagerie, une gêne ou une légère douleur peut être ressentie au point d’injection pendant quelques minutes seulement. Groupe 4 (rats SHR) : Avec l’âge, ces rats développent naturellement une hypertension artérielle, qui peut affecter plusieurs organes comme le cœur, les reins et le cerveau, et s’accompagner de troubles métaboliques et cognitifs.

A l’issue de chaque procédure les animaux seront mis à mort et les organes seront prélevés pour des études in-vitro.

Le rat est l’espèce la plus adaptée pour cette étude en raison des similitudes entre son cerveau et le cerveau humain (circuits cholinergiques comparables entre les 2 espèces), ainsi qu’en raison de la taille de son cerveau qui est compatible avec la résolution spatiale de notre imageur. Les rats Wistar seront étudiés à l’âge adulte. Concernant les souches SHR et WKY, les animaux seront étudiés avant leur 8ème semaine de vie (avant apparition de l’hypertension) jusqu’à leur 14ème semaine de vie qui correspond aux premiers stades d’apparition de l’hypertension.