Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 04/05/2022
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-743577)
4 900 souris et rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Ils passent des tests cognitifs mêlant exploration, récompenses alimentaires et chocs électriques brefs (jusqu’à quatre secondes, répétables vingt fois par jour) et reçoivent des substances à tester pendant jusqu’à dix-huit semaines. Le croisement du champ structuré et de la narration indique que 980 animaux contrôles sont réutilisés et 3 920 tués à l’issue. Le porteur qualifie les chocs de « brefs et de faible intensité » sans blessure, et affirme que ces tests comportementaux ne peuvent être remplacés par des méthodes alternatives.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les déficiences cognitives apparaissent souvent avec le vieillissement des personnes. Elles sont également présentes dans les maladies neurodégénératives telles Alzheimer ou Parkinson et des troubles neuropsychiatriques comme la schizophrénie. Les fonctions cognitives regroupent en particulier la mémoire , l’attention, le language, fonctions exécutives (logique, stratégie, planification, raisonnement) et fonctions visuo-spatiales (orientation). Ces déficiences affectent la qualité de vie des patients et de leur entourage et à ce jour, il n’existe pas de traitements efficaces de ces déficiences: Donepezil et memantine n’ont pas montré une réélle efficacité pour réduire les troubles cognitifs dans la maladie d’Alzheimer. De même, les antipsychotiques permettent le traitement des symptômes positifs et négatifs (sociabilité) de la schizophrenie mais pas les déficits cognitifs (en particualier flexibilité / adaptation). L’objectif du projet est donc permettre le développement de nouveaux modèles et l’utilisation de tests comportementaux pour étudier l’efficacité de nouveaux traitements afin d’atténuer ces troubles cognitifs. Ces tests peuvent également permettre d’établir le profil de sécurité au niveau des fonctions cognitives de nouvelles substances médicamenteuses avant leur passage chez l’homme, et ce dans le cadre des recommandations européennes, américaines ou japonaises en vue de l’obtention des autorisations de mise sur le marché.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
L’absence de traitement totalement efficace chez l’Homme pour traiter les troubles cognitifs liés au vieillissement, maladie d’Alzheimer , de Parkinson, schizophrénie ou tout autre pathologie neurologique et/ou psychologiques rend nécessaires l’utilisation de modèles murins pour la découverte et la mise sur le marché de nouveaux médicaments sûrs et efficaces. Ces études permettent également d’établir un profil de sécurité de nouveaux médicaments pour éviter de mettre sur le marché des traitements qui pourraient avoir de forts effets secondaires sur les fonctions cognitives.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les procédures utilisées sont basées sur 1) l’exploration d’environnements, d’objects, de congénères pour une durée maximum de 30 minutes), 2) des renforcements positifs (récompense alimentaire) 3) des renforcements négatifs (chocs électriques brefs max 4 sec). Ces procédures peuvent être répétées quotidiennement (20 fois maximum). Dans chacune des procédures, les animaux sont traités avec la substance d’essai en une ou plusieurs occasions, la voie et la durée du traitement étant adaptés aux besoins de l’étude (en général, maximum 18 semaines).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les procédures utilisées sont principalment basées sur l’exploration de nouveaux environnements, objects, congénères…, des renforcements positifs (récompense alimentaire) ou négatifs (chocs électriques). Les enceintes d’exploration et objects sont conçu de sorte à ne pas engendrer de blessure (absence de bord tranchant…); les chocs électriques sont brefs et de faible intensité, n’induisant pas de blessure (brûlure) ou décès. Ces procédures n’engendrent pas de réelle souffrance mais selon les stimuli utilisés, leur durée et fréquence, elles peuvent engender un léger stress sont donc classées en légère ou modérée. A ce stade du développement du médicament, il est usuel d’avoir déjà des notions de toxicité des composés. Il n’est donc pas attendu de sévérité forte liée aux molécules testées
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux contrôles peuvent être réutilisés après l’approbation du vétérinaire.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les tests/modèles que nous souhaitons développer et valider dans ce projet ne peuvent pas être remplacés par des méthodes alternatives car ils impliquent l’observation des effets de substances pharmacologiques sur le comportement des animaux face à différentes tâches permetttant l’évaluations des capacités cognitives (reconnaissance spaciale (visuelle). reconnaissance sociale (olfactive), mémoire associative (évitement d’un stimuli potentiellement aversif).
2. Réduction
La stratégie expérimentale consiste à comparer, les groupes recevant la substance à tester à un groupe contrôle déficitaires, l’objectif étant de réduire les déficits observés par le veillisement ou les agents pharmacologiques tentant de mimer les maladies telles Alzheimer (scopolamine) ou Schizophrenie (PCP ou MK-801). Le nombre d’animaux utilisés pour chaque étude est optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet ou plusieurs agents en comparaison par rapport à un groupe contrôle. Compte tenu de la variabilité inter-individuelle de ces mesures comportementales, 12 à 15 rongeurs minimum sont nécessaires pour disposer de la puissance statistique suffisante et nécessaire pour comparer les différents groupes expérimentaux. Une analyse de variance à un facteur ou plusieurs factuers sont utilisés pour comparer les groupes entre eux ainsi que des paired Student’s t tests pour comparer les performences individuelles (intra group comparaison).
3. Raffinement
Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s’intègrent dans la règle des 3Rs vont consister en un suivi des points limites permettant d’euthanasier précocement tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids). De plus, les animaux sont manipulés fréquemment par des techniciens formés et attentifs et suivis par le vétérinaire. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objet de nidification, objet à ronger, tunnel, présence de congénères. Les méthodes analytiques choisies sont suffisamment sensibles pour effectuer l’intégralité des mesures sur chaque animal et donc de limiter la répétition des études. Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
L’impact de substances pharmacologiques sur le comportement de rongeurs est prédictif de leur efficacité en clinique. Dans le cadre de démence ou pathologies liès au veillissement, des rongeurs âgés de 18 à 24 mois seront utilisés. Dans le cadre d’autres pathologies psychotiques ou les troubles cognitifs peuvent apparaitre dès l’adolescence, des rongeurs de 6 à 10 semaines seront utilisés.