Évaluation de l’efficacité de nouveaux outils thérapeutiques sur le développement de pathologies inflammatoires ostéoarticulaires

Les maladies inflammatoires ostéo-articulaires sont parmi les pathologies douloureuses et invalidantes les plus courantes et les plus répandues dans le monde, dont la prévalence devrait augmenter principalement en raison de l’augmentation de l’espérance de vie. Ces pathologies sont le plus souvent difficiles à repérer, mais peuvent avoir des répercussions sur l’état psychologique des personnes affectées par les douleurs chroniques qu’elles engendrent, et à plus long terme sur la vie professionnelle. On estime que 25 % des personnes atteintes d’ostéoarthrite sont incapables d’accomplir leurs activités quotidiennes. De plus en plus de preuves indiquent maintenant que l’inflammation, locale et systémique, est à l’origine de dommages aux articulations et aux os. Le projet décrit dans cette demande consiste au développement de modèles pathologiques chez le petit animal de laboratoire (souris) afin d’évaluer la pharmacocinétique et l’efficacité thérapeutique de cellules médicaments ou de nouvelles molécules (études de PK/PD) dans le domaine des maladies inflammatoires ostéo-articulaires telles que l’arthrite psoriasique, l’arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosantes. L’objectif sera de valider leurs propriétés immunomodulatrices, anti-inflammatoires et anti-fibrotiques afin de les proposer comme nouvelles modalités de thérapies dans le traitement des maladies inflammatoires ostéo-articulaires.

Faire émerger de nouveaux outils de thérapies dans le traitement des maladies inflammatoires ostéo-articulaires.

L’induction du modèle d’arthrite psoriasique nécessite une injection intrapéritonéale de mannan. Cette induction entrainera une inflammation de la peau et des articulations évaluée quotidiennement par scoring pendant 7 jours. L’induction du modèle d’arthrite rhumatoïde nécessite l’injection intradermique d’une émulsion de collagène. Cette induction entrainera une inflammation des orteils et des pattes entières évaluée tous les 3 à 4 jours par scoring pendant 40 à 50 jours. L’induction du modèle de spondylarthrite ankylosante nécessite 3 injections intrapéritonéale de protéoglycane (la première réalisée sur des animaux de 12 semaines, puis 3 et 6 semaines plus tard. Cette induction entrainera une inflammation des orteils et des pattes entières évaluée deux fois par semaine par scoring de l’œdème et de la douleur pendant 20 jours. Les traitements évalués pour lutter contre l’inflammation seront administrés soit par voie orale (gavage), soit par voie sous cutanée au niveau de la nuque, soit par voie intraveineuse (veine caudale), soit par voie intrapéritonéale, soit par voie topique. Des prélèvements sanguins de 50µl seront également effectués une fois par semaine maximum avant et pendant les phases de traitement. Un dernier prélèvement, terminal, sera réalisé en fin de protocole par ponction cardiaque juste avant mise à mort, sans réveil. Chaque procédure d’administration étant pratiquée par du personnel formé, chaque geste ne prendra que quelques secondes. Pour les protocoles d’imagerie (Tomographie moléculaire de fluorescence, Tomodensitométrie et Tomographie par émission de positons) les animaux subissent une injection intraveineuse (animal vigile pour la fluorescence, anesthésié dans les autres cas) avant imagerie sur animaux anesthésiés.

Le psoriasis est une maladie auto-immune entraînant une inflammation chronique de la peau qui, lorsqu’elle s’étend dans les articulations, résulte en arthrite psoriasique. Le modèle induit permet de reproduire des lésions semblables à celles observées chez l’Homme (inflammation et hyper prolifération cutanées avec atteintes articulaires). L’inflammation de la peau pourra se traduire par un épaississement des oreilles et de la desquamation. L’inflammation articulaire pourra entrainer un gonflement des orteils, chevilles ou des articulations.

Les pathologies induites dans le cadre de cette étude étant irréversibles, les animaux seront tous mis à mort en fin de procédures expérimentales (prélèvement sanguin trans-thoracique terminal).

La souris s’est rapidement imposée au cours du temps comme un modèle fondamental dans la recherche biomédicale. Dans le domaine particulier de la recherche fondamentale et appliquée sur l’inflammation et les pathologies associées, l’essentiel de la littérature est obtenue chez cette espèce pour diverses raisons (i) scientifiques, les mécanismes moléculaires et cellulaires décrits dans ces espèces sont retrouvés chez l’homme et (ii) pour un intérêt pratique: faibles coûts, cycles de reproduction courts, croissance rapide, facilité de manipulation et très bonne adaptation aux conditions expérimentales, l’intérêt majeur étant en premier lieu, l’historique de la connaissance de ces animaux, chez lesquels l’essentiel des traitements utilisés en clinique humaine de la douleur aujourd’hui ont été évalués et validés. Les animaux seront utilisés au stade de jeunes adultes (~7-12 semaines) car il s’agit du stade auquel ils sont les plus susceptibles de fournir des résultats satisfaisants. En effet, il est bien établi dans la littérature que l’induction d’une inflammation menant au développement de maladies ostéo-articulaires chez des animaux jeunes adultes est efficace, fiable et reproductible. Dans le cas de notre étude, ce stade de développement est en parfaite adéquation avec la pathologie humaine, notamment en lien avec ses similarités physiologiques et moléculaires. De plus, il permet d’allier à la fois maturité sexuelle, hormonale et immunitaire. Ces modèles animaux sont ainsi adaptés aux études d’efficacité de nouveaux outils thérapeutiques. Il s’agit également du stade auquel les animaux sont les moins susceptibles de subir des dommages durables dans les conditions de la procédure expérimentale.