​​Preuve de concept et étude de toxicocinétiques non règlementaires de candidats médicaments de thérapies ciblées anticancéreuses sur modèle souris porteuses ou non de tumeur, humanisées ou non. ​

Ce projet consiste à mettre au point des modèles d’étude de toxicocinétiques non réglementairement pour des candidats médicaments de thérapies anticancéreuses ciblées par des antiticorps. Ces modèles de souris permettront ainsi de remplcer d’autres éspèces plus grandes (commes les primates non humains généralement utilisé pour les études de toxicocinétiques de ce type de composés), tout en étant plus pertinents que ces derniers. # Les études de toxicocinétiques sont les études précliniques les plus importantes pour pouvoir accéder à une première étude clinique sur l’homme pour de nouveaux candidats médicaments. Elles consistent à interpréter en parallèle les effets toxiques et l’exposition sanguine de candidats médicaments et ainsi à définir les paramètres de dose, de distribution et d’élimination qui peuvent être utilisés dans l’évaluation des risques pour l’homme. # Ce projet ce divise en trois parties distinctes: (1) Une mise au point et preuve de concept du modèle constituée d’une étude de toxicocinétique sur un médicament de référence connu, testé à une dose forte, en comparaison direct sur les différents modèles testés. Cette étape permettra de comparer les données sur l’ensemble des modèles avec leurs contrôles. (2) Des études de toxicocinétique de candidat médicament en injection unique à trois doses (faible, moyenne et haute) sur les modèles retenus lors de la preuve de concept. Cette étude sera répétable pour 3 candidats médicaments. (3) Des études de toxicocinétique de candidat médicament en injections répétées et à trois doses (faible, moyenne et haute), sur les modèles retenus lors de la preuve de concept. # L’ensemble de ces études réalisées précocement sur des modèles simples et pertinents permettront d’éviter des essais réglementaires lourds si des toxicités majeures sont identifiées précocement. Elles sont cruciales pour les médicaments comme les anticancéreux.

​Il s’agit ici d’un protocole de mise au point et d’utilisation de modèles de substitution à l’utilisation de primates non humains pour les études de toxicocinétiques dédiées aux composés anticancéreux dérivés d’anticorps. Les études toxicocinétiques de composés thérapeutiques sont essentielles pour analyser le comportement des candidats médicaments dans la circulation sanguine (temps de demi-vie, biodisponibilité, clairance, exposition plasmatique…), et à relier ce comportement à des effets toxiques pour établir des relations dose-effet pour prédire la toxicité chez l’humain de définir des marges de sécurité et déterminer un choix de dose dans les premiers essais cliniques chez l’homme. La mise au point de nouveaux modèles à la fois plus éthique, plus fiables et plus pertinents pour préparer au mieux une phase clinique chez l’homme est une priorité mondiale, récemment annoncées par les autorités de controle des médicaments. Les modèles murins testés ici permettront, non seulement de substituer l’utilisation de primates non humains pour les études de toxicocinétiques dédiées à ce type de composés, mais également de leur être supérieur en matière de pertinence (modèles porteurs de tumeur) et de calcul des doses cliniques (modèle humanisé pour le récepteur aux anticorps), constituant ainsi une avancée majeure dans le respect des 3R dédiés aux thérapies anticancéreuses dérivées d’anticorps.

Les animaux subiront un stress durant plusieurs minutes (pendant et suivant l’acte) lors de la manipulation : (1) changes, (2) pesées, (3) contentions, (4) mesures tumorales et (5) anesthésies fixes ou gazeuses. # Les animaux subiront une douleur de légère à modérée durant plusieurs secondes pendant l’acte lors: (a) de la greffe tumorale, (b) de l’injection par intraveineuse dans le veine de la queue des candidats médicament, et (c) de chacun des prélèvements sanguins. # Enfin, de grands prélèvements de sang peuvent induire des problèmes de volémie et d’hématocrites chez les animaux en fonction des volumes et des fréquences de prélèvement de sang. # Un prélèvement de sang terminal, sera pratiqué sous anesthésie et analgésie générale sans réveil pouvant durer plusieurs minutes.

​​# Les animaux subiront un stress durant plusieurs minutes (pendant et suivant l’acte) lors de la manipulation : (1) changes, (2) pesées, (3) contentions, (4) mesures tumorales et (5) anesthésies fixes ou gazeuses. # Les animaux subiront une douleur de légère à modérée durant plusieurs secondes pendant l’acte lors: (a) de la greffe tumorale, (b) de l’injection par intraveineuse dans le veine de la queue des candidats médicament, et (c) de chacun des prélèvements sanguins. # Les souris ayant des tumeurs atteignant les points limites seront mises à mort. # S’agissant d’une expérience de tolérance, les candidats médicaments peuvent induire des évènements indésirables en cas de surdosage (parmi les plus attendus : perte d’appétit, fatigue, neutropénie, diarrhées, perte de poils…). Ces effets sont généralement transitoires (environ une semaine pour les doses les plus fortes). Il est à noter que ces études ne sont pas conditionnées à une atteinte de la dose maximale tolérée chez l’animal, la dose maximale de cette étude étant plafonnée à une dose considérée comme la mieux tolérée en clinique pour cette classe thérapeutique. # Enfin, de grands prélèvements de sang peuvent induire des problèmes de volémie et d’hématocrites chez les animaux en fonction des volumes et des fréquences de prélèvement de sang. # Un prélèvement de sang terminal, pouvant induire un arrêt cardiaque, sera pratiqué sous anesthésie et analgésie générale sans réveil pouvant durer plusieurs minutes.

# La majorité des animaux entrés en experience, seront euthanasiés après un prélèvement sanguin terminal (sous anesthésie/analgésie générale, profonde et sans réveil), pour permettre une étude toxicocinétique du composé dans le sang, une numération, formulation sanguine, une chimie du sang, une étude de biomarqueurs plasmatiques et des prélèvements d’organes. # Les animaux non entrés en protocole (problème à l’injection, poids inférieur à celui désiré, tumeur inadéquate…), seront reformées pour entraînement aux gestes techniques permettant la formation du personnel ou pouront etre réutilisés dans d’autres experiences sur décision vétérinaire.

Les études de toxicocinétiques nécessitent d’être effectuées dans un organisme vivant. La souris est une espèce animale à la fois petite et bien caractérisée pour ces études (avec des données permettant de transposer les résultats chez l’Homme). En plus, les données d’efficacité anticancéreuses et de tolérances seront générées sur cette même espèce animale afin de déterminer au mieux la fenêtre thérapeutique de ces candidats médicaments. ​​Les animaux seront des souris femelles et/ou mâles en fonction des besoins de l’étude. Ils seront livrés à partir de 7 à 8 semaines. A cet âge-là, les animaux sont adultes avec un système immunitaire et des organes matures permettant une toxicocinétique physiologiquement pertinente.