Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 20/01/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-817934)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Notre objectif global est d’améliorer notre connaissance des mécanismes physiopathologiques de l’anévrisme intracrânien. L’anévrisme est une anomalie cérébrovasculaire fréquente et généralement asymptomatique affectant environ 3 % de la population générale. L’anévrisme intracrânien se caractérise par une dilatation localisée et un amincissement de la paroi des artères intracrâniennes, le plus souvent au niveau des bifurcations des artères cérébrales. La complication dévastatrice de l’anévrisme est sa rupture et l’hémorragie intracrânienne qui en résulte, mortelle dans la moitié des cas ou laissant des séquelles neurologiques majeures. Encore aujourd’hui, il n’existe aucun traitement permettant de prédire la formation ou le devenir d’un anévrisme. Les facteurs de risque tels que l’hypertension, l’âge, le tabagisme, les antécédents familiaux d’anévrisme mais également le sexe féminin, prédisposent à la formation et à la rupture de l’anévrisme. Le laboratoire a récemment identifié une mutation dans plusieurs familles atteintes d’anévrisme. Ce gène code pour une protéine circulante, essentiellement exprimée au niveau du foie, et décrite pour favoriser la croissance et le développement des vaisseaux sanguins. Cette mutation conduit à l’expression d’une protéine plus petite, non sécrétée. Cette protéine est également connue pour être impliquée dans le métabolisme énergétique, le métabolisme du glucose mais aussi celui des lipides. Pour comprendre pourquoi cette mutation prédispose à l’anévrisme, nous avons développé un modèle de souris exprimant cette mutation. Nos premiers résultats suggèrent que cette protéine joue un rôle majeur dans la physiopathologie de l’anévrisme, avec un impact plus fort chez les femelles que chez les mâles. La compréhension des mécanismes physiopathologiques conduisant à la formation de l’anévrisme intracrânien est donc une condition préalable à l’amélioration de l’évaluation de la maladie et de la prise en charge des patients atteints d’anévrisme intracrânien.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus sont: 1) Apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires à l’origine de la formation de l’anévrisme et identifier les voies régulées par la mutation de notre gène d’intérêt. Notre projet pourrait ainsi, à court terme, contribuer à clarifier le lien entre les troubles métaboliques et l’anévrisme, et permettrait d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes d’anévrisme intracrânien. 2) Identifier les voies dérégulées par notre mutation d’intérêt. Notre projet, à court terme, pourrait ainsi aider à clarifier le lien entre les troubles métaboliques et l’anévrisme, et ouvrirait de nouvelles voies pour la recherche de biomarqueurs de progression de l’anévrisme afin d’optimiser l’évaluation du risque pronostique pour prévenir les hémorragies intracérébrales aiguës. 3) Découvrir de nouvelles cibles pharmacologiques potentielles qui, à moyen/long terme, pourraient être utilisées pour développer des thérapies innovantes afin de limiter ou de prévenir la progression de l’anévrisme.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
1fois/semaine, prélèvement de sang pour contrôler la glycémie (1 min). Toutes les 2 semaines, 1 prélèvement de sang réalisé pour contrôler les concentrations plasmatiques lipidiques (durée 2min). Pour le test de tolérance au glucose, glycémie contrôlée toutes les 30 minutes pendant 2heures, soit 5 prélèvements. Durée de chaque prélèvement : 1 à 2 minutes. Pour le test de tolérance à l’insuline, 7 prélèvements de sang pour contrôler la glycémie (durée: 1 à 2 min). Enfin, prélèvement de sang par ponction cardiaque lors de l’euthanasie (animal sous anesthésie pendant le prélèvement: durée: 5 minutes)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Il s’agit d’une procédure légère, nous n’attendons pas d’effets indésirables notables. Les nuisances pourraient concerner : – les prélèvements de sang : petite douleur possible au niveau de l’incision, – le gavage lors du test de tolérance au glucose peut induire un stress – l’injection intrapéritonéale lors du test de tolérance à l’insuline (stress lié à la contention et douleur liée à l’introduction de l’aiguille).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux sont mis à mort à l’issue de la procédure pour réaliser des prélèvements d’organes en vue d’analyses histologiques, biochimiques et transcriptomiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le métabolisme énergétique et le développement de l’obésité sont des processus physiologiques complexes, impliquant l’action combinée d’une multitude d’organes et de diverses voies métaboliques. Il est donc actuellement impossible d’étudier ce paramètre d’une façon intégrale ex vivo ou in vitro et nous sommes malheureusement contraints d’utiliser les modèles animaux.
2. Réduction
Ce projet a été construit avec la volonté de mettre en place et de respecter « la règle des 3 R ». Seules les expériences absolument indispensables au succès du projet seront mises en œuvre. Le nombre d’animaux nécessaires pour chaque expérimentation a été défini avec un logiciel de statistique. Nous avons pris soin d’optimiser au mieux nos expérimentations en choisissant la lignée murine la plus adaptée à l’étude. Les procédures ont été réfléchies afin de réduire au maximum le stress et les souffrances des animaux soumis aux expérimentations.
3. Raffinement
Les procédures, de classe légère, ont été réfléchies afin de réduire au maximum le stress et les souffrances des animaux soumis aux expérimentations. Les animaux seront hébergés à 4 ou 5 par cage dans un environnement contrôlé. Les cages seront enrichies par des frisottis et un dôme en carton. Une surveillance quotidienne des animaux sera réalisée. Une grille de score et de points limites seront mises en place pour permettre d’identifier tout signe précoce de souffrance et y remédier si besoin. Si la douleur ne peut être traitée, l’animal sera alors mis à mort. De plus, tout geste invasif sera réalisé sous analgésie et/ou anesthésie adaptées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Pour le système vasculaire et les mécanismes de régulation de l’homéostasie énergétique, il est fondamental d’étudier les potentielles anomalies sur l’animal entier, soumis à l’ensemble des systèmes régulateurs, de façon parfaitement intégré. Le modèle murin reste donc le modèle de choix. Nous choisissons donc de travailler sur la souris, cette dernière nous permettant plus facilement de mettre en œuvre l’étude du gène Angptl6 identifié en amont Les procédures débuteront chez des animaux adultes jeunes, matures, soit à partir de 8 semaines de vie.