Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 05/11/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-818033)
Maintenir en croissance une collection commerciale de plus de 220 tumeurs humaines suppose de les regreffer en continu sur des souris. 22 104 souris immunodéficientes vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées à l’issue et exclues de tout autre projet. Chacune reçoit un fragment tumoral ou des cellules tumorales sous la peau, une puce électronique ou un marquage aux oreilles, puis des administrations de molécules jusqu’à deux fois par jour. Le porteur range parmi les nuisances transitoires modérées les douleurs postopératoires, les infections, les diarrhées et la cachexie, et indique que l’effectif dépend de l’offre de sa collection et de la demande en tests de médicaments.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le but de ce projet est de maintenir une collection de modèles tumoraux vivants, en croissance chez la souris, afin de garantir et d’optimiser leur accessibilité pour tester de nouveaux médicaments contre le cancer. Ces modèles, appelés xénogreffes dérivées de patients (PDX), sont des tumeurs humaines implantées chez la souris. Ils permettent de reproduire au mieux les caractéristiques des tumeurs humaines, comme leur morphologie, leurs mutations et leur comportement biologique. Grâce à cela, ils offrent un moyen fiable d’évaluer l’action de nouveaux médicaments avant qu’ils soient testés chez l’Homme. Notre collection de plus de 220 modèles PDX couvre la majorité des cancers solides (par exemple : sein, poumon, côlon, foie, rein, peau, pancréas, ovaire, vessie, cerveau ou prostate) et reflète la diversité des patients. Chaque modèle est soigneusement étudié afin de mieux comprendre ses particularités et de relier ces informations à la réponse observée aux différents traitements anticancéreux. Le développement de nouveaux médicaments contre le cancer nécessite des phases de test de leur efficacité antitumorale et de leurs mécanismes d’action qui sont réalisés sur ces modèles tumoraux, permettant d’obtenir des résultats fiables sur les traitements les plus prometteurs pour un type de tumeur ou mutation donnée. Elles peuvent également permettre d’étudier les mécanismes d’action des médicaments dans l’organisme. Elles sont nécessaires pour constituer un dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des médicaments. Ce projet prévoit le maintien de 120 modèles tumoraux parmi notre collection de PDX, sous forme de collection vivante sur souris, afin de garantir la disponibilité de ces modèles pour les tests réglementaires de nouveaux médicaments, et ce durant 5 ans. Ce maintien consiste en des étapes de décongélation et passages successifs.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Chaque année, dans le monde, près de 20 millions de personnes sont diagnostiquées atteintes d’un cancer (tous types confondus) dont plus de 400 000 en France, et on recense plus de 10 millions de décès (1/6) dont plus de 150 000 en France. Le nombre de personnes atteintes d’un cancer est en constante évolution, mais les progrès en terme de développement de traitements depuis 25 ans ont permis d’observer une diminution de la mortalité. La recherche de nouvelles solutions thérapeutiques est essentielle pour espérer diminuer le taux de mortalité dû au cancer, limiter les effets indésirables des traitements, et augmenter les taux de guérison. Dans ce contexte, ce projet vise à maintenir une collection vivante de tumeurs humaines implantées chez la souris (modèles de PDX) dans le but de réaliser des tests pour de nouveaux traitements contre différents types de cancers. Le maintien d’une partie de notre collection sous forme vivante garantie l’accessibilité des modèles pour les tests réglementaires et la découverte de nouvelles options thérapeutiques. Plusieurs paramètres sont régulièrement évalués durant ce maintien pour garantir la conservation des caractéristiques principales de chaque modèle tumoral et garantir des résultats qualitatifs.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Greffe : implantation d’un fragment tumoral ou injection de cellules tumorales sous la peau. Le temps de chirurgie n’excèdera pas 10 minutes. Identification : des puces électroniques sont implantées en sous cutané au moment de la chirurgie ou un marquage aux oreilles est réalisé. Surveillance des animaux : observation quotidienne du comportement par déplacement et/ou ouverture des cages d’hébergement. Administration de médicament : préhension des animaux à une fréquence dépendant du schéma de traitement : biquotidienne ou moins. La durée de préhension n’excèdera pas 1 minute.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Stress dû à la préhension (suivi du poids et de la taille tumorale, administration de molécules): nuisance transitoire de classe légère ; Douleurs post-opératoires: nuisance transitoire de classe modérée ; Risque d’infection: nuisance transitoire de classe modérée ; Perte de poids (cachexie, anorexie ou perte d’appétit): nuisance transitoire de classe modérée ; Diarrhées: nuisance transitoire de classe modérée
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront euthanasiés compte tenu des nuisances occasionnées (greffe d’un fragment tumoral ou de cellules tumorales). Les animaux de ce projet ne seront pas utilisés dans un autre projet.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Le développement de nouveaux traitements permettant de lutter contre le cancer nécessite la réalisation de tests précliniques afin de valider leur efficacité sur la croissance tumorale, avant une application chez l’Homme. La réalisation de ces tests est dépendante de la disponibilité de modèles tumoraux représentatifs de la diversité des cancers humains. Il existe des méthodes alternatives et préalables à la réalisation de tests sur les animaux (prédictions informatiques, in vitro …), permettant de tester rapidement un grand nombre de molécules, et de sélectionner celles qui semblent le plus efficace. Cependant, ces méthodes réalisées en dehors du cadre d’un organisme vivant n’offrent pas la possibilité de lier les effets des traitements avec la complexité de l’organisme, par exemple elles ne prennent pas en compte l’effet de la circulation sanguine ou le rôle du foie dans la transformation et la distribution des médicaments. Cela limite la possibilité de prévoir comment un traitement agira réellement dans le corps d’un patient. C’est pourquoi, le développement puis, dans le cadre de ce projet, la disponibilité de modèles tumoraux sous forme vivante chez l’animal, sont essentiels à la réalisation de tests de nouveaux médicaments. Ces modèles tumoraux représentent la diversité des caractéristiques retrouvées dans les cancers humains. Leur maintien sous forme vivante chez l’animal est finement contrôlé pour garantir la conservation de leurs caractéristiques principales et l’obtention de résultats fiables.
2. Réduction
Ce projet utilise le nombre d’animaux nécessaire pour garantir la disponibilité et la fiabilité des modèles tumoraux maintenus sous forme vivante chez l’animal. Le nombre de modèles tumoraux maintenus sur souris est conditionné par l’offre proposée au sein de notre collection et par la demande en terme de tests de médicaments. Notre collection de modèles de PDX s’étoffe en permanence pour répondre à la demande grandissante en terme de diversité de types de cancers (mutation d’intérêt, réponse au traitement) représentant la population de patients. Les besoins en modèles tumoraux sont actualisés en temps réels en fonction des besoins des industries pharmaceutiques, afin d’évaluer et d’actualiser les modèles conservés sous forme vivante sur animaux. Le nombre d’animaux utilisés est calculé en fonction des différentes étapes du projet (décongélation, maintien ou préparation d’une phase de test de nouveaux médicaments), des paramètres de croissance de chaque modèle tumoral et des besoins pour les phases de tests pharmacologiques ultérieurs, tout en garantissant la disponibilité et la qualité des modèles. Sur notre collection de plus de 220 modèles tumoraux de PDX, seulement les 120 les plus demandés sont maintenus sous forme vivante chez l’animal. Les modèles tumoraux à croissance rapide sont facilement accessibles, et ne sont donc pas maintenus sur souris s’ils ne sont pas demandés. Les modèles les plus rarement demandés, dû à leur type tumoral ou leurs caractéristiques moléculaires, ne sont pas maintenus sur souris pour limiter le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Pour prévenir l’hypothermie durant l’acte chirurgical, les animaux seront placés sur un tapis chauffant. Pour la prévention de la douleur et la souffrance lors de l’acte chirurgical les animaux recevront une anesthésiés générale. Si une perte de poids est observée, un supplément nutritionnel sera proposé à l’animal. Pour les soins, si une lésion ou une sécheresse sont observées au niveau de la sphère oculaire, une solution nettoyante et/ou protectrice sera appliquée. Si une lésion cutanée est observée, une solution antiseptique sera appliquée. En cas d’infection, des analyses bactériologiques et/ou virologiques pourront être effectuées pour instaurer une thérapie adéquate et l’animal pourra être isolé pour lui permettre de se rétablir sans la présence de ses congénères. Dans ce cas, divers matériaux ajoutés pour atténuer l’effet d’isolement et permettre la création d’un cocon. Après l’administration de molécules, l’animal sera observé pour détecter tout comportement inattendu. Aussi, un point de compression sera réalisé au site d’administration si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Nous utilisons des souches murines immunodéficientes qui sont classiquement utilisées pour des greffes de cellules ou de fragments tumoraux (Patient Derived Xenograft – PDX) et dans le cadre d’évaluations pharmacologiques. Les souris présentant un système immunitaire résiduel qui se développe avec l’âge et qui peut réduire le taux de prise de greffe, nous utiliserons des animaux en fin de période d’acclimatation, âgés entre 5 et 13 semaines pour augmenter nos chances de succès.