Contrôle du comportement alimentaire par la production de glucose dans un modèle de restriction alimentaire chronique, chez la souris.

L’anorexie mentale (AM) est un trouble des conduites alimentaires caractérisé par une restriction alimentaire sévère et une activité physique compulsive, conduisant à une dénutrition chronique et à des complications somatiques et psychiatriques graves. Parmi les troubles psychiatriques, l’AM présente le taux de mortalité le plus élevé ainsi qu’un risque de rechute important. Malgré un déficit énergétique majeur, les patients atteints d’AM développent des adaptations métaboliques remarquables, notamment la capacité à maintenir une glycémie stable. Dans un contexte de restriction alimentaire prolongée associée à une augmentation de la dépense énergétique due à l’exercice physique, l’organisme met en place des mécanismes d’adaptation, en particulier au niveau de la production endogène de glucose. Cette production, essentielle à la survie en dehors des périodes de repas, est activée en réponse au jeûne. Chez ces patients, on observe également une préférence marquée pour les aliments connus pour réduire la sensation de faim en stimulant la production de glucose. Nous formulons l’hypothèse que chez les patients atteints d’AM, la production de glucose est influencée par deux facteurs majeurs : l’activité physique excessive et la consommation préférentielle de certains types d’aliments, permettant ainsi à l’organisme de mieux faire face au déficit énergétique. Notre objectif est de mieux comprendre les mécanismes physiologiques et neurobiologiques impliqués dans cette adaptation métabolique en utilisant un modèle animal validé. Les résultats de ce projet pourraient contribuer à l’amélioration des stratégies de prise en charge nutritionnelle des patients souffrant d’AM et à l’adaptation des recommandations concernant leur activité physique

Dans ce projet, nous évaluerons comment un modèle de souris conçu pour s’approcher au mieux du contexte de survenue et de chronicisation des symptômes de l’AM peut aider à trouver des méthodes plus spécifiques de prise en charge. Il est également important de noter que le taux d’échec du traitement de l’anorexie est très élevé (environ 40% des patients). Ce projet permettra de faire de nouvelles découvertes sur les stratégies nutritionnelles et les adaptations métaboliques associées à la dénutrition, ainsi que l’adaptation des recommandations concernant l’activité physique, avec un impact économique et sociétal important.

– Les souris recevront des injections pendant 5 jours consécutifs à partir de l’âge de 5 semaines en sous-cutané (10 secondes, 5 fois). -Pendant une période maximale de 30-35 jours, les souris auront une restriction alimentaire. -Deux à trois fois par semaine, une mesure de la glycémie sera réalisée (5 secondes, 15 fois). -Une mise à jeun de 6h sera réalisée pour certains lots de notre projet -Un prélèvement de sang en cours de protocole sera réalisé au niveau de la veine caudale (4 prélèvements réalisés en 1 min chacun) -Certains animaux recevront une injection sous-cutanée d’analgésique (10 secondes maximum) et puis 10 min plus tard, d’anesthésique en intrapéritonéal (10 secondes maximum) puis subiront une chirurgie terminale. – Des microélectrodes seront posées en sous-cutané pendant 10-15 min sous anesthésie légère, pour réaliser un électrocardiogramme. – Pour l’élevage des souris KO GHSR, une biopsie d’oreille est réalisée entre le 7eme et 10eme jour postnatal (durée 30 secondes, 1 fois). – Le niveau d’anxiété des souris sera évalué par cinq tests comportementaux non dommageables d’une durée de 5 à 30 min selon les tests en question.

La restriction alimentaire entraîne une perte de poids et peut provoquer une hyperactivité, une hypothermie et un stress. Une compétition pour la nourriture est susceptible d’apparaitre. Les prélèvements sanguins peuvent induire un stress et une douleur légers. Les souris invalidées pour le gène d’intérêt présentent une anxiété légère. Les tests comportementaux utilisés peuvent générer un stress léger. Les injections en sous-cutané de tamoxifène causent un stress et une douleur légère de courte durée. La pose des microélectrodes pour mesurer l’électrocardiogramme peut induire une légère douleur au réveil. La biopsie d’oreille pour le génotypage genère une douleur légère et de courte durée.

Tous les animaux seront mis à mort à la fin de chaque procédure.

Le modèle de souris de restriction alimentaire chronique utilisé dans ce projet est un modèle de choix pour explorer le comportement alimentaire, la régulation du glucose, les processus addictifs et le métabolisme énergétique de manière plus générale. Les processus biologiques mis en jeu sont particulièrement bien caractérisées dans cette espèce et une littérature abondante existe montrant de très nombreuses similitudes avec les observations chez l’humain. L’anorexie mentale (AM) est un trouble neuropsychiatrique qui touche des sujets jeunes adultes et des adolescents. La majorité des procédures sera donc débutée chez des souris adolescentes, sexuellement matures, à partir de 5 semaines. Comme l’AM est une maladie chronique, les protocoles que nous avons choisis nécessitent un suivi longitudinal de plusieurs semaines ; ainsi certaines souris pourront être utilisées jusqu’à l’âge de 14-15 semaines (souris adultes).