Rôle de la production de novo de glucose par l’intestin dans le contrôle du comportement alimentaire dans le développement de l’anorexie mentale. [MODIFICATION]

Ce projet cherche à comprendre comment le corps envoie des signaux de satiété, qui conduisent à une disparition des sensations de faim et laissent place à une sensation de bien-être, dans l’anorexie mentale. Normalement, notre poids dépend de l’équilibre entre ce que nous mangeons et ce que nous dépensons en énergie. L’anorexie mentale est une maladie où cet équilibre est rompu à cause d’une forte réduction de l’apport alimentaire, entraînant une perte de poids importante. Cette restriction alimentaire s’accompagne souvent d’une forte activité physique et d’une préférence pour les aliments riches en protéines [et en fibres] mais faibles en calories. Pourtant, malgré ces privations, les personnes atteintes arrivent à maintenir un niveau de sucre dans le sang relativement stable et un poids minimum, ce qui suggère que leur corps s’adapte en ajustant sa consommation d’énergie et en produisant du glucose par lui-même. Le glucose est une source d’énergie essentielle, et le corps peut en produire même en dehors des repas, notamment grâce au foie, aux reins et à l’intestin. On sait aujourd’hui que l’intestin peut produire du glucose en réponse à des régimes riches en protéines ou en fibres, ce qui envoie un signal de satiété au cerveau et aide à réguler la prise alimentaire. Les chercheurs pensent que, dans l’anorexie, la restriction alimentaire pourrait stimuler la production de glucose par l’intestin, ce qui activerait un signal de satiété et aiderait à supporter le manque de nourriture. Cette production serait renforcée par la consommation préférentielle de protéines [et de fibres] et pourrait aussi expliquer pourquoi ces patients privilégient ce type d’aliments. Modification du 17-11-25 [Les premiers résultats obtenus jusqu’à maintenant avec une alimentation riche en protéines, sont en accord avec notre hypothèse. Ainsi, ils renforcent l’intérêt pour un autre nutriment largement consommé dans l’anorexie mentale et qui est aussi connu pour activer la production de sucre par l’intestin : les fibres.] Pour tester cette hypothèse, l’étude va comparer deux groupes de souris : certaines capables de produire du glucose par l’intestin et d’autres qui en sont incapables. Les chercheurs vont observer comment la restriction alimentaire influence la production de glucose, l’activation du système de récompense lié à l’alimentation et la préférence pour les aliments riches en protéines [et en fibres].

Modification du 17-11-25 entre crochets. L’anorexie mentale touche environ 1,4 % des femmes et 0,2 % des hommes en France. Son traitement coûte cher aux systèmes de santé européens, entre 5 et 65 millions d’euros par an, notamment parce qu’il s’agit d’une maladie longue et difficile à soigner. De plus, il n’existe pas encore de traitement réellement efficace, et près de 40 % des patients rechutent après une amélioration. Ce projet de recherche vise à mieux comprendre cette maladie en étudiant plusieurs aspects clés : 1. Comment l’anorexie affecte la régulation du sucre dans le sang. 2. Quelles zones du cerveau sont impliquées dans cette maladie. 3. Pourquoi certaines personnes développent une préférence pour les protéines [et fibres] alimentaires. Ces recherches pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements et aider à changer notre regard sur l’anorexie mentale. Plutôt que de la considérer uniquement comme une maladie mentale, elle pourrait être vue comme un trouble du métabolisme, causé par un déséquilibre énergétique qui influence aussi le comportement et l’état psychologique.

-Pour sélectionner les souris génétiquement modifiées nécessaires à l’étude, un petit bout du pavillon de l’oreille (1mm) sera prélevé pour analyser leurs gènes. La durée du geste est de quelques secondes. -Ces souris recevront une injection quotidienne pendant 5 jours. Chaque injection dure quelques secondes par souris. -La moitié des animaux auront moins de nourriture pendant un maximum de 18 jours. Elles recevront d’abord 70% de leur ration pendant 3 jours, puis elles passeront à 50% à partir du 4ème jour. -Les souris en restriction alimentaire ne devraient pas souffrir d’hypoglycémie ; mais leur taux de sucre dans le sang sera contrôlé tous les 3 jours (au total entre 3 et 6 fois) à partir d’une goutte de sang prélevée à l’extrémité de la queue, après une légère incision. -En fin de procédure, les souris seront mises à jeun pendant 6h. Une prélèvement sanguin rapide (15 secondes) sera effectué juste avant la mise à mort.

Modification du 17-11-25 entre crochets. – A l’âge de 7 jours, on prélève un petit morceau du pavillon de l’oreille pour analyser l’ADN des souris génétiquement modifiée. Ceci entraine une légère douleur et un stress lié à la contention des nouveau-nés mais le geste est rapide (quelques secondes). Vers 5-6 semaines, elles recevront une injection quotidienne (piqure sous-cutanée). L’injection est rapide mais peut entrainer une légère douleur et un léger stress. -Le phénotype des animaux génétiquement altérés comprend une incapacité de l’intestin à produire du glucose ainsi qu’une légère anxiété. – Réduire leur alimentation peut rendre les souris plus agitées et causer une perte de poids importante (jusqu’à 25% de leur poids initial), qui peut s’accompagner d’une légère déshydratation. Cette restriction alimentaire peut perturber le comportement des souris génétiquement modifiées, pouvant mener à l’induction d’une anxiété importante (voire de la dépression). – Lorsque l’on mesure [la] glycémie des souris, l’extrémité de la queue doit être incisée ce qui peut induire une légère douleur. -A la fin de l’expérience, les souris seront mises à jeun pendant 6h, ce qui peut affecter leur bien-être et augmenter leur un stress. La prise de sang, qui nécessite une piqûre et une contention, cause aussi une légère douleur et du stress. [A noter que, lors des premiers protocoles, les souris en restriction alimentaire ont perdu en moyenne 20% de leur poids, et conservées une glycémie correcte et un comportement normal. 2 souris ont été écartées du protocole.]

Afin de caractériser les effets de la restriction alimentaire, plusieurs tissus devront être récupérés pour des analyses moléculaires et histologiques. Pour cela, tous les animaux seront mis à mort selon une méthode respectant les règles éthiques pour prélèvement leur sang et certains tissus. Les cerveaux seront fixés puis prélevés après le décès des animaux pour des analyses au microscope.

Le choix de l’espèce s’est orienté vers la souris car les études réalisées sur des vertébrés inférieurs tels que le poisson, montrent que les régulations de la production de glucose par l’organisme ne sont pas les mêmes que chez les mammifères. De plus, le modèle de souris transgéniques utilisé n’a été réalisé que dans cette espèce grâce à la transgenèse ciblée et inductible. Enfin, le modèle de restriction alimentaire progressive développé chez la souris reproduit toutes les caractéristiques de l’anorexie mentale et est totalement approprié à ce projet. Les outils d’analyses moléculaires, comme des anticorps, spécifiques de la souris sont disponibles en laboratoire. Une biopsie de l’oreille pour génotypage sera réalisée chez les nouveau-nés âgés de 7-10 jours. Le reste de l’étude sera réalisé chez des souris jeunes de 10 semaines. En effet, chez l’Homme, l’anorexie mentale se déclare généralement au moment de la puberté/début de l’âge adulte.