Combinaison d’une molécule ciblant l’axe de maintien du fonctionnement mitochondrial avec des immunothérapies comme nouvelle stratégie contre l’ostéosarcome

Les ostéosarcomes sont des cancers osseux rares qui surviennent principalement chez les enfants, adolescents et jeunes adultes, avec environ 100 à 200 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France. Ils représentent la forme la plus fréquente de tumeur osseuse maligne chez cette population et touchent majoritairement des patients âgés de 10 à 25 ans, avec une incidence particulièrement élevée chez les adolescents. Malgré des protocoles combinant chimiothérapie et chirurgie, 30 % à 50 % des patients rechutent, et ces récidives concernent principalement des patients présentant des maladies métastatiques ou réfractaires aux traitements standard. Pour ces patients, le pronostic reste très sombre et il n’existe actuellement aucun traitement standard clairement efficace, ce qui constitue un enjeu clinique majeur. Dans ce contexte, des données préliminaires de notre laboratoire ont identifié un composé comme une piste thérapeutique potentielle pour les tumeurs d’ostéosarcome pédiatriques de mauvais pronostic, justifiant une évaluation préclinique approfondie de son efficacité, de ses mécanismes d’action et de ses combinaisons thérapeutiques dans des modèles expérimentaux appropriés. En effet, ce composé a montré une activité antitumorale prometteuse in vitro et in vivo dans des modèles de tumeurs de patients implantées chez des souris immunodéficientes, issus de patients atteints d’ostéosarcomes pédiatriques récurrents ou réfractaire. De plus, nous avons synthétisé une douzaine de variants chimiques d’un composé à visée d’optimisation. Le premier objectif de ce projet est d’évaluer la tolérance et l’efficacité du composé, de ses analogues et de leurs différentes formulations dans des modèles murins d’ostéosarcome immunocompétents, afin de sélectionner le meilleur candidat. Le deuxième objectif est de caractériser le microenvironnement tumoral et les réponses immunitaires associées après traitement par ce candidat optimal, dans le but d’identifier et de prioriser des stratégies d’immunothérapie pertinentes. Enfin, le troisième objectif consiste à évaluer l’efficacité de la combinaison entre le meilleur candidat sélectionné, la meilleure formulation et les immunothérapies retenues. À terme, ce projet devrait permettre d’identifier une association thérapeutique prometteuse pouvant faire l’objet de développements précliniques et translationnels ultérieurs pour le traitement des ostéosarcomes pédiatriques récurrents ou réfractaires.

Le protocole évaluera l’efficacité antitumorale et les effets immunologiques du meilleur analogue et de sa formulation optimisée du composé testé, sélectionnés après des études préliminaires de tolérance et d’efficacité. Les expériences seront conduites chez des souris porteuses de tumeurs , dans des modèles d’ostéosarcome. Cette approche permettra de caractériser de manière intégrée la progression tumorale, les réponses immunitaires associées et le profil de biodistribution du composé, fournissant une base solide pour le choix des immunothérapies à tester en combinaisons ultérieures. Le bénéfice potentiel global attendu est le développement de nouvelles thérapies plus efficaces contre l’ostéosarcome.

Les souris recevront une injection de cellules tumorales afin d’établir les modèles tumoraux. Pour un modèle , une unique injection de cellules tumorales dans l’organe sera réalisée sous anesthésie générale pour une durée de 5-10 minutes par souris, sous analgésie. Pour un autre modèle métastatique, une injection de cellules tumorales sera réalisée chez l’animal vigile sous anesthésie locale, pour une durée maximale de 5 minutes par souris. Les traitements seront administrés par gavage oral ou par injection selon les groupes expérimentaux. Les administrations par gavage auront une durée maximale d’environ 1 minute par souris et seront réalisées jusqu’à 5 fois par semaine pendant une durée de 3 à 5 semaines (maximim 25 gavages). Les injections de composés seront réalisées sous anesthésie locale avec une durée maximale d’environ 1 minute par souris, avec une fréquence pouvant atteindre 5 fois par semaine pendant 3 à 5 semaines selon les procédures expérimentales (25 injections au maximum). Dans certaines expériences, des immunothérapies candidates seront également administrées selon leur voie d’administration spécifique, avec une durée similaire (moins d’1 minute par injection), vigile, anesthésie locale. À la fin de l’étude, un prélèvement terminal de sang sera réalisé sous anesthésie générale et analgésie par ponction intracardiaque transcutanée (durée approximative: 5 minutes), suivi immédiatement de l’euthanasie et de la collecte des organes pour analyses.

Les effets indésirables attendus sont principalement liés à la croissance tumorale, pouvant entraîner une altération progressive modérée de l’état général, une gêne fonctionnelle au niveau des membres ou des difficultés respiratoires modérées selon la localisation tumorale. Les effets indésirables dûs aux interventions (injections, gavages) seront transitoires et légers.

Tous les animaux seront euthanasiés afin d’étudier au mieux sur tissus et organes la réponse antitumorale mise en place après traitement par nos molécules.

La souris est un modèle de référence en oncologie préclinique, permettant l’étude de la croissance tumorale et des interactions avec le système immunitaire. L’utilisation de souris immunocompétentes est essentielle pour évaluer l’activité du M30-E05 et de ses analogues/formulations dans un contexte immunitaire fonctionnel et pour explorer des stratégies de combinaison avec l’immunothérapie. Les cancers étudiés touchant principalement les enfants et adolescents, nous utiliserons donc des jeunes souris de 4 à 6 semaines pour refléter ce stade de développement.