Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 09/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-847633)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie chronique qui touche les articulations. Elle concerne environ 300 000 personnes en France, en majorité des femmes. Dans cette maladie, le système immunitaire, qui est censé nous protéger, se dérègle et attaque par erreur les articulations. Cela provoque une inflammation persistante, des douleurs, des gonflements et, avec le temps, une destruction du cartilage et de l’os. Les traitements actuels permettent de ralentir la maladie et de soulager les symptômes. Certains médicaments très utilisés, comme le méthotrexate ou les biothérapies, ont nettement amélioré la prise en charge des patients. Mais ils ne guérissent pas la maladie et doivent être pris régulièrement pendant des années, avec parfois une diminution de leur efficacité. Environ un tiers des patients répond mal à ces traitements ou rechute, ce qui montre qu’il reste un réel besoin de nouvelles solutions thérapeutiques. Depuis quelques années, les immunothérapies, des traitements qui agissent directement sur le système immunitaire, ont révolutionné la prise en charge de certains cancers et maladies graves. L’idée de ce projet est d’exploiter ces nouvelles thérapies pour la polyarthrite rhumatoïde. L’objectif de ce projet est de modifier génétiquement certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes B, ou les cellules souches du sang dont ils proviennent afin que les lymphocytes B modifiés soient capables de calmer durablement l’inflammation au lieu de l’entretenir. Pour cela nous devons réaliser des études précliniques de transplantation dans des modèles de souris ne disposant pas de système immunitaire : ces modèles permettent la prise de greffe de cellules souches sanguines humaines ou simiennes et l’induction d’une polyarthrite rhumatoïde permettant d’évaluer l’efficacité de notre approche.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
A long terme, la validation de l’efficacité de notre approche pour traiter la polyarthrite rhumatoïde serait une avancée majeure pour les patients. Cette approche pourrait également être étendue à d’autres maladies auto-immunes ou des maladies infectieuses.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Anesthésie générale (3 anesthésies, durée 2-3 minutes) pour les injections des cellules et de molécules thérapeutiques Injection de cellules génétiquement modifiées (2 maximum) qui ne dure que quelques secondes réalisée sous anesthésie Injections (2 fois) d’une molécule qui induit une polyarthrite rhumatoïde qui ne dure que quelques secondes réalisée sous anesthésie. Prélèvement de sang sur animal vigile (8 maximum) qui ne dure que quelques secondes
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les souris dépourvues de système immunitaire ont un risque de développer des infections diverses en lien avec des pathogènes (virus, bactéries). L’injection de cellules ne provoque pas de douleur et se fait sous anesthésie générale. Cependant, il y a un risque d’infection. La manipulation des souriceaux représente un risque de rejet de la mère. Les prélèvements sanguins peuvent générer du stress dû à la contention de l’animal, une brève douleur ainsi qu’un risque d’infection chez la souris dépourvue de système immunitaire. L’induction de la polyarthrite rhumatoïde entraine une douleur, un gonflement articulaire, une perte de mobilité et une perte de poids.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux seront euthanasiés à l’issue de chaque procédure afin d’analyser les cellules sanguines, les atteintes du cartilage et des os afin d’évaluer l’efficacité de l’approche thérapeutique.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
La greffe de cellules souches de la moëlle osseuse est un processus très complexe pour lequel il n’existe aucune méthode alternative in vitro. Les cellules doivent être capables de trouver le bon endroit dans l’organisme (la moëlle osseuse), de s’y installer, de survivre, puis de se transformer en toutes les différentes cellules du sang (globules rouges, globules blancs, etc). La transplantation chez l’animal est le seul outil permettant d’évaluer la capacité des cellules modifiées par thérapie génique à se loger au niveau de la moëlle osseuse et reconstituer des cellules sanguines à long terme. Pour tester de nouveaux traitements contre la polyarthrite rhumatoïde, il est nécessaire d’utiliser des modèles animaux qui permettent d’observer l’ensemble du fonctionnement du système immunitaire. En effet, cette maladie fait intervenir à la fois des cellules immunitaires et des anticorps. Ces deux acteurs du système immunitaire interagissent entre eux et évoluent dans le temps sous l’effet d’un traitement. Or, il n’est pas possible aujourd’hui d’étudier correctement ces mécanismes complexes en dehors d’un organisme vivant. L’expérimentation animale reste aujourd’hui indispensable pour comprendre si des cellules modifiées restent fonctionnelles et évaluer l’efficacité de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la polyarthrite rhumatoïde.
2. Réduction
Pour limiter le nombre d’animaux, nous évaluerons d’abord l’efficacité du transfert de gène dans des systèmes de culture in vitro et seules les stratégies qui sont efficaces et ne génèrent pas de toxicité cellulaire seront évalués in vivo. Notre expérience dans le domaine de la thérapie génique des cellules sanguines ainsi que des données de la littérature nous indiquent que le nombre minimal d’animaux requis par groupe est de 6 à 8 animaux en fonction du type de cellules greffées pour rendre des résultats statistiquement significatifs.
3. Raffinement
Les souris dépourvues de système immunitaire sont élevées en conditions stériles. Les changes des cages sont réalisés sous poste de sécurité microbiologique afin de réduire au maximum les risques de contact avec des agents infectieux. L’eau de boisson est stérilisée. Toutes les manipulations des animaux sont réalisées avec des gants désinfectés à l’alcool. Les cages des animaux disposent de cotons (pour l’enrichissement des animaux) qui ont été au préalable stérilisés. Pour limiter au maximum les nuisances sur le bien-être des animaux, les injections sont réalisées sous anesthésie. Les souris seront examinées entre 3 fois par semaine et tous les jours en fonction des symptômes et une grille de suivi sera remplie en plus de la visite journalière des techniciens animaliers afin de pouvoir alerter le vétérinaire et intervenir rapidement en cas d’effet inattendu. Des critères ont été définis pour mettre en place un traitement approprié ou envisager l’euthanasie si un des critères d’arrêt est atteint.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les souris montrent de grandes similarités de mécanismes moléculaires et cellulaires avec l’homme. Elles sont couramment utilisées pour l’étude des cellules sanguines après transplantation de cellules souches du sang. Les souris utilisées pour ce projet sont dépourvues de système immunitaire ce qui permet d’éviter le rejet de greffe de cellules d’une autre espèce (humaine/simienne). De plus, ces souris n’ont pas besoin de traitement de chimiothérapie conditionnement avant la greffe des cellules souches sanguines contrairement à d’autres souches de souris ce qui évite les effets secondaires liés à ce traitement au conditionnement. Dans ce projet, les animaux sont utilisés au stade de jeune adulte (comme les patients) ou au stade de souriceaux chez lesquels la prise de greffe est encore plus forte.