Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 09/07/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-852824)
Quatre-vingt-dix souris atteintes de drépanocytose vont courir sur tapis roulant une heure par jour, cinq jours par semaine, pendant quarante séances. 215 souris au total sont utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées pour le prélèvement de sang et de muscles. Le RNT décrit chez les patients des crises vaso-occlusives déclenchées par l’effort physique, avec des douleurs musculaires intenses, et ne retient de ces courses forcées qu’une « fatigue et détresse modérée ». Les souris utilisées ont une espérance de vie raccourcie, une anémie chronique et une fonction musculaire diminuée, et subissent en plus deux explorations de quatre-vingt-dix à cent cinq minutes sous anesthésie générale.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Avec plus de 7 millions de personnes atteintes dans le monde, la drépanocytose, aussi appelée anémie falciforme, est la maladie génétique héréditaire la plus répandue. Cette pathologie des globules rouges, pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement efficace, est due à une mutation génétique provoquant une déformation des globules rouges qui, de forme biconcave à l’état normal, vont prendre l’aspect d’une faucille. Les globules rouges falciformes, qui sont plus rigides que les globules rouges normaux, vont avoir tendance à se bloquer dans les microvaisseaux conduisant ainsi à des crises vaso-occlusives lors d’un effort physique. Ces crises causent des dysfonctionnements dans tous les organes avec notamment des douleurs musculaires intenses et des difficultés respiratoires pouvant mettre en jeu le pronostic vital des patients. Par ailleurs, la fragilité accrue des globules rouges falciformes provoque leur destruction en excès, aboutissant à une anémie chronique (c’est-à-dire un faible taux de globules rouges dans le sang) associée à une réduction de l’oxygénation tissulaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet permettra d’évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à améliorer la fonction musculaire chez un modèle murin de la drépanocytose. Sachant qu’il n’existe encore à l’heure actuelle aucun traitement curatif contre cette pathologie, ce projet est une première étape indispensable avant d’envisager une application clinique.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
1) Tous les animaux (n=215) réaliseront sous anesthésie générale un protocole totalement non invasif consistant en une phase d’exercice-récupération. Ce protocole (d’une durée de 90 à 105 min) sera réalisé deux fois à 3 jours d’intervalle, 2) Les souris soumises à l’entrainement en endurance (n=90) réaliseront 40 sessions de course sur tapis roulant (durée d’une heure, 5 jours par semaine). 3) Les traitements pharmaceutiques contre la drépanocytose seront administrés dans l’eau de boisson (pour l’hydroxyurée) et dans la nourriture (Mitapivat). 4) Pour tous les animaux (n=215), des prélèvements de sang et de certains muscles seront réalisés sous anesthésie générale (en semaine 10 de manière à laisser aux muscles le temps de récupérer d’un point de vue métabolique et fonctionnel après leurs explorations) immédiatement avant leur euthanasie.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
1/ Les courses sur tapis roulant pourront engendrer une fatigue et une détresse modérée. 2/ Les explorations RMN pourront provoquer un stress léger de l’animal pendant les phases d’induction de l’anesthésie et de réveil. 3/ Les molécules administrées sont déjà utilisées dans le cadre clinique et ne cause aucun effet nuisible. 4/ Des souris atteintes de drépanocytose seront utilisées dans ce projet. Les conséquences connues de cette pathologie sur la vie de ces animaux sont une espérance de vie raccourcie de quelques mois, une moindre fertilité, une anémie et une réduction de la fonction musculaire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés après les expérimentations car des prélèvements de sang et de certains muscles seront nécessaires pour réaliser des dosages biochimiques et des analyses histologiques complémentaires à nos enregistrements RMN.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’objectif de cette étude est de tester chez un modèle murin de la drépanocytose humaine si la supplémentation chronique en hydroxyurée ou en Mitapivat, combinée à un entrainement en endurance produit des effets bénéfiques par le biais d’une action synergique. Les critères métaboliques et fonctionnels que nous allons étudier sont de types physiologiques, et ne sont donc pas reproductibles avec des cultures de cellules musculaires. C’est pourquoi nous ne pouvons pas remplacer l’étude chez l’animal vivant.
2. Réduction
Notre approche non invasive offre la possibilité d’explorer les animaux de manière longitudinale ce qui permettra de réduire drastiquement le nombre d’animaux utilisés. Le recours aux techniques RMN réduira également le nombre d’animaux utilisés car elle permettra d’obtenir pour chaque animal des mesures du métabolisme énergétique dans différentes conditions (repos, activité musculaire, récupération post-activité) au cours d’un seul examen, contrairement aux techniques classiques de biochimie qui auraient nécessité de sacrifier des cohortes d’animaux à différents temps pour chacune de ces conditions afin de réaliser des dosages métaboliques sur biopsies musculaires. Ainsi, notre approche nous permettra de limiter le nombre d’animaux à 215.
3. Raffinement
Les souris seront hébergées collectivement (4 à 5 animaux par cage) en milieu adapté (armoires ventilées maintenues à température constante et éclairage alterné) et enrichi par la présence dans chaque cage de matériel de nidation (coton), d’abris en plastique permettant aux animaux de se cacher, et de bûchettes de bois destinées à être rongées. La nourriture et l’eau de boisson seront fournies ad libitum. Le changement des litières sera effectué une fois par semaine. Par ailleurs, l’utilisation de nos techniques sur animaux anesthésiés par inhalation gazeuse permettra, du fait de leur caractère non invasif et totalement indolore, de réduire le stress. De plus, nous avons déterminé des points limites à ne pas franchir pour respecter le bien-être de l’animal. A la fin de l’étude, les animaux seront euthanasiés sous anesthésie générale induite par inhalation gazeuse afin de réduire au maximum leur douleur et leur détresse. Il est également important de préciser qu’une fois arrivés dans nos locaux, tous les animaux bénéficieront d’une période d’acclimatation de 3 semaine avant le début des expérimentations.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le projet nécessite une espèce de la classe des mammifères qui soit proche de l’Homme et qui soit génétiquement modifiable. Pour toutes ces raisons, le choix de travailler chez la souris, qui présente l’avantage d’être de petite taille et facilement manipulable, est entièrement justifié. Les souris utilisées seront âgées de 5 mois au début de l’étude, lorsqu’elles présentent une masse musculaire suffisante pour l’étude du métabolisme énergétique, de l’oxygénation et de la fonction musculaire avec nos méthodologies. L’évolution ontogénique de l’hémoglobine étant terminée après 3 semaines dans ce modèle de souris, ces animaux représenteront bien un modèle de drépanocytose chez l’adulte.