Projet autorisé, résumé publié en juillet 2024 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Optimisation de produits de thérapie génique pour des indications de dystrophies musculaires
600 souris myopathes injectées puis saignées dix fois, tuées pour prélever muscles, foie et rate, sans aucun effectif de groupe justifié.
600 animaux (souris) · souffrance modérée · tous tués
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
Une injection unique dans le muscle, puis jusqu’à dix prises de sang sous anesthésie gazeuse en quinze à soixante jours : 600 souris porteuses d’une anomalie génétique de dystrophie musculaire vont être utilisées dans des procédures déclarées d’un niveau de souffrance modéré, toutes tuées pour prélever leurs muscles, leur foie et leur rate. Le projet compare des vecteurs de thérapie génique pour retenir celui qui reste efficace aux doses les plus faibles, le porteur rappelant que des essais cliniques récents dans la myopathie de Duchenne ont provoqué des effets indésirables allant jusqu’au décès. Il décrit pourtant toutes les atteintes comme légères et affirme qu’aucune nuisance n’est attendue des traitements, tous « de nature bénéfique ». Sur les 600 animaux, il écrit seulement que le nombre par groupe est optimisé, sans donner ni effectif de groupe ni calcul.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-858033)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les dystrophies musculaires sont un ensemble de pathologies invalidantes sans traitement présentant des atteintes fonctionnelles (réduction de la force musculaire, avec parfois atteinte cardiaque ou respiratoire). Les modèles animaux de ces maladies sont des souris. Une option thérapeutique possible est la thérapie génique, qui consiste à apporter une copie normale correspondant au gène mutant à l’aide d’un véhicule appelé vecteur. Celui utilisé est dérivé d’un virus appelé virus non-pathogène associé à l’Adenovirus (AAV) dans lequel on introduit le gène médicament en lieu et place du génome viral. La thérapie génique clinique a connu un succès significatif ces dernières années avec, en particulier, l’autorisation du Zolgensma pour l’amyotrophie spinale de type I. Malgré ces récents succès, la délivrance sûre et efficace de matériel génétique continue d’être un défi majeur dans le cas des maladies neuromusculaires. En effet, le muscle squelettique représentant environ 40% de la masse corporelle est un véritable défi en termes de délivrance et de production de vecteurs, car jusqu’à présent les doses thérapeutiques prédites par les études sur de grands modèles animaux sont extrêmement élevées. Des effets adverses allant jusqu’au décès ont pu être observés dans de récents essais cliniques, en particulier dans la myopathie de Duchenne, sans compter que la perfusion de doses élevées de vecteurs est susceptible de déclencher des toxicités immunitaires indésirables. Par conséquent, il y a un grand intérêt à définir des stratégies permettant une efficacité aux doses les plus faibles possibles. L’objectif de ce projet est de comparer l’efficacité de produits portant un gène thérapeutique afin de sélectionner la forme la plus intéressantes en termes d’expression.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, nous proposons de définir les meilleurs produits de thérapie génique, Les résultats pourraient permettre l’établissement de traitements de thérapie génique ayant une meilleure efficacité et une plus grande tolérance pour de futures applications chez l’Homme afin de traiter ces dystrophies musculaires qui n’ont pas de traitement à l’heure actuelle et qui sont très invalidantes voire léthales.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le traitement par transfert de gène se fait par injection intramusculaire une seule fois en moins de 5 minutes, Les prélèvements de sang se font au maximum une fois par semaine sur animaux sous anesthésie gazeuse de courte durée moins de 5 minutes. Une étude peut durer entre 15 et 60 jours maximum de ce fait un animal pourra être prélevé au maximum 10 fois. Cependant pour certains transferts de gène les animaux ne seront prélevés que toutes les 2 ou 3 semaines en fonction de la nécessité de suivre la réponse immunitaire. Selon nos expériences certains gènes provoquent peu de réponse immunitaire. Les prélèvements de sang ne se font pas le même jour que les injections afin de ne pas induire de douleur supplémentaire.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances (douleur ou stress) attendues sur les animaux sont classées légères et sont liées en particulier à la nature des différents actes réalisés : douleur de piqûres pour administration d’anesthésique, d’intramusculaire pour injection du traitement par transfert de gène. Certains actes qui seraient susceptibles d’entrainer des douleurs sont réalisés sous anesthésie, la nuisance sera donc liée à l’acte d’anesthésie. Il y a une possibilité de sécheresse oculaire au cours des anesthésies. En ce qui concerne les modèles utilisés, même s’ils portent une anomalie génétique correspondant à une dystrophie musculaire progressive chez l’homme, ils présentent un phénotype moins important que les patients. Ils ne présentent donc pas de phénotype délétère à l’exception des modèles les plus sévères au stade avancé de la pathologie où l’on peut observer une scoliose ou une atrophie musculaire. Cependant, dans ce projet, nous utiliserons des animaux à des âges où aucune conséquence sur le comportement n’est observée. L’ensemble des animaux n’exprime donc pas de phénotype dommageable. Il n’y a pas de nuisances attendues dans ce projet par rapport à l’effet des traitements, qui sont tous de nature bénéfique et sont utilisés à des doses correspondant à la fenêtre thérapeutique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin des procédures afin de réaliser le prélèvement des muscles et des organes. Les muscles permettront de mesurer l’efficacité d’expression alors que, les organes tels que le foie ou la rate permettent de vérifier l’absence de toxicité.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des étapes de validation de vecteurs antérieures à cette procédure ont été faites in vitro. . Théoriquement, les méthodes alternatives à l’expérimentation animale peuvent être de différentes natures : méthodes in silico ou in vitro. Les approches in silico utilisées en alternative à l’expérimentation animale à ce jour permettent uniquement des modélisations physico-chimiques comme la relation entre structure et activité biologique d’une molécule ou des modélisations toxico-cinétiques d’élimination de molécules. Des modèles in silico qui pourraient permettre de modéliser numériquement les expériences proposées dans ce projet à partir d’un ensemble de données n’existent donc pas à ce jour. Les méthodes in vitro les plus utilisées aujourd’hui comme alternative en expérimentation animale sont basées sur l’utilisation de cultures cellulaires. Elles présentent l’avantage d’offrir la possibilité d’utiliser des cellules humaines avec les considérations éthiques correspondantes bien sûr. Il est possible de réaliser des cultures cellulaires ou des organoïdes pour les organes considérés avec, même une certaine complexité, comme en co-culture avec certaines cellules additionnelles. Cependant, ces modèles ne permettent pas d’aborder les questions posées dans ce projet qui doivent prendre en compte des paramètres tels que les interactions avec le système immunitaire.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons les mêmes animaux contrôles pour des expériences différentes chaque fois que possible. Un maximum d’analyses sera réalisé sur organes prélevés après la mort des animaux pour éviter des doublons de procédures expérimentales. Le nombre d’animaux utilisés par groupe est optimisé pour obtenir des résultats statistiquement significatifs.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont hébergés dans un environnement enrichi. Les animaux sont anesthésiés lorsque les procédures expérimentales sont jugées potentiellement douloureuses ou stressantes. Dans ce cas, les animaux reçoivent au préalable un traitement analgésique si nécessaire. Les prélèvements de sang sont effectués sous anesthésie de courte durée. Nous appliquons les points limites établis préalablement et utilisons les procédures d’euthanasies appropriées. Des mesures pour augmenter le confort des animaux sont également appliquées telles que l’utilisation d’une plaque thermostatée pour maintenir la température corporelle stable lors de la phase de réveil, ou l’application de gel oculaire pour éviter le dessèchement des tissus lors des anesthésies. L’euthanasie des animaux est programmée avant l’âge d’apparition de signes cliniques pour éviter les risques d’apparition de phénotype dommageable pour les lignées les plus sévères.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour ce projet, nous utiliserons les espèces souris car les modèles existants des pathologies étudiées sont sur ces espèces. Les animaux seront utilisés au stade adulte. A ce stade les animaux présentent une taille de muscle suffisamment importante pour injecter une quantité suffisante de vecteurs. Chez une souris plus jeune nous ne pourrions pas injecter une quantité de vecteur suffisante pour mesurer l’efficacité d’expression du gène médicament.