Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 01/08/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-899750)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La NAFLD (stéatose hépatique non alcoolique) est une maladie chronique du foie qui est due à l’accumulation anormale de graisses dans les cellules du foie. Cette maladie survient chez des patients ayant un ou plusieurs facteurs de risque parmi les suivants : surpoids ou obésité, diabète de type 2, hypertension artérielle, dyslipidémie (augmentation du cholestérol ou triglycérides) ou syndrome d‘apnée du sommeil. Elle survient également en absence d’une consommation excessive d’alcool. D’abord silencieuse, la maladie évolue défavorablement en l’absence de mesures hygiéno-diététiques rectificatives. Quand l’accumulation de graisses est trop importante au niveau du foie, cela engendre une inflammation chronique et la destruction des cellules hépatiques : c’est la NASH (stéatohépatite non alcoolique). La destruction des cellules engendre, elle, la formation de tissus cicatriciels fibreux non fonctionnels : c’est la fibrose également appelée cirrhose, à son stade ultime. Les mécanismes impliqués dans cette évolution sévère sont encore mal clarifiés. En raison de sa prévalence mondiale croissante, divers modèles animaux reflétant à la fois la physiopathologie et l’histopathologie de chaque stade de la NAFLD/NASH sont disponibles. Ceci est essentiel pour déterminer la progression de la maladie et aide également à évaluer différentes approches thérapeutiques pour le traitement de stades spécifiques de la NAFLD. Ce projet a donc pour but de tester de nouveaux candidats médicaments anti-fibrotiques et anti-inflammatoires dans un modèle de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) induite par un agent chimique ou un régime alimentaire gras particulier. Nous nous attendons donc à une amélioration de la pathologie pour les groupes traités.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
D’abord silencieuse, la maladie évolue défavorablement en l’absence de mesures hygiéno-diététiques rectificatives. Une caractéristique des maladies chroniques du foie est une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères, et notamment l’évolution vers la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. Le seul traitement est la transplantation de foie, le but est ici d’étudier d’autres pistes thérapeutiques. Nous nous attendons dans ce projet à une amélioration de la pathologie pour les groupes traités qui consiste à une diminution de l’inflammation ainsi que de la fibrose.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Maximum 50 prélèvements de sang sur animaux vigiles durant l’étude et un prélèvement terminal sous anesthésie (30 secondes/prélèvement). Maximum 700 injections/administrations de composés par animal (30 secondes/injection).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Ce modèle induit des douleurs inflammatoires à l’animal liées au développement de la pathologie. La douleur pourra générer une perte de poids et être quantifiée par des scores attribués quotidiennement (pesée quotidienne). L’administration de traitement par injections répétées pourra provoquer de petits hématomes au niveau du site de la piqûre. La contention de l’animal ainsi que la piqure de l’aiguille pour l’injection des traitements entraînent une douleur légère, de courte durée (quelques secondes) et le produit injecté va permettre, selon l’efficacité des molécules, de réduire la maladie (douleurs inflammatoires).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux sont mis à mort afin d’effectuer des prélèvements qui permettront d’analyser différents paramètres immunologiques et histologiques, ainsi de valider notre modèle et d’analyser l’effet des différentes molécules testées.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Nous proposons dans ce projet de mettre en place un modèle d’inflammation, fibrose du foie chez la souris afin de pouvoir tester in vivo l’efficacité de nouvelles thérapies dans le cadre d’une monothérapie ou d’une combinaison thérapeutique. Ces nouvelles thérapies sont en premier lieu testées et validées sur des lignées cellulaires afin de sélectionner les doses à appliquer in vivo pour l’étude d’efficacité. Cependant, les méthodes substitutives à l’expérimentation animale ne peuvent être utilisées ici puisque nous testons des molécules candidat médicament, test nécessaire avant l’initiation d’une phase clinique. Aucun modèle expérimental in vitro ou aucune modélisation informatique n’est à même de remplacer l’animal entier pour étudier l’efficacité de molécules thérapeutiques et les interactions entre les différents acteurs cellulaires et moléculaires des réponses inflammatoires.
2. Réduction
Le nombre d’animaux utilisé sera réduit au minimum nécessaire pour obtenir des résultats pertinents, reproductibles et statistiquement significatifs évitant ainsi de refaire plusieurs fois les mêmes expérimentations.
3. Raffinement
Les animaux sont observés quotidiennement pour s’assurer de leur bien-être et pour détecter la douleur au moment de l’expérimentation. De plus, si des animaux présentent des signes de souffrance au cours de l’étude, un analgésique sera administré et des croquettes humides ou de l’hydrogel seront ajoutés dans les cages. Des points limites suffisamment prédictifs et spécifiques au projet seront appliqués.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le choix de la souris pour la réalisation des expériences envisagées se justifie par des raisons d’ordre scientifiques, pratiques et éthiques : – La souris est un animal pour lequel les outils génétiques, les anticorps spécifiques permettant la caractérisation des réponses immunitaires au niveau cellulaire/moléculaire sont les plus développés. – Notre localisation nous donne de nombreux avantages en termes d’animaleries, d’expertise en techniques d’expérimentation animale, de suivi microbiologique et vétérinaire des animaux – Animal de laboratoire le plus utilisé par la communauté scientifique internationale et pour les études précliniques, notamment dans les modèles de fibrose hépatique. Les animaux sont utilisés au stade adulte et âgés de 7 à 12 semaines à l’arrivée afin de disposer d’organes avec un processus de développement terminé et dont le système immunitaire est mature (développement thymique achevé).