Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 06/02/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-940407)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer est un problème de santé publique majeur et représente la deuxième cause de décès dans le monde. Les métastases correspondent à un processus de migration des cellules tumorales de la tumeur primaire vers des organes distants. Les métastases sont la principale cause de décès par cancer. Il reste ainsi nécessaire de disposer de modèles complexes et prédictifs pour évaluer la complexité du microenvironnement tumoral. Dans ce projet, des cellules issues de tumeurs seront injectées à des rongeurs selon différentes voies d’administration afin de permettre d’examiner de larges cohortes de tumeurs dont la croissance et la réponse aux médicaments pourront être évaluées. Les modèles de métastases chez l’animal sont complexes mais récapitulent l’effet de molécules sur le microenvironnement « normal » des métastases et reste prédictif de la réponse aux traitements en recherche. Dès lors l’utilisation d’animaux vivants est donc nécessaire afin de tester de nouvelles substances pharmacologiques. Les procédures décrites dans ce projet correspondent à la création de différents modèles de métastases chez le rongeur (souris ou rat). L’objectif est de mesurer différents critères (taille de la métastases, survie…) afin d’évaluer l’efficacité ou la toxicité de molécules aux propriétés anticancéreuses décrites ou potentielles.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le projet consistera à développer des modèles de métastases chez le rongeur pour les différentes indications en oncologie, qui permettra de tester l’efficacité d’anticancéreux pour des clients du secteur industriel privé ou des laboratoires de recherche publique ou dans un contexte de recherche interne. De plus, il permettra aussi d’évaluer l’expression de certains biomarqueurs en amont d’une étude de pharmacologie ou de générer des modèles animaux pour des procédures de test dans un autre laboratoire dans le cas de collaboration.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux subiront une anesthésie d’environ 5 à 30 minutes pour les phases de chirurgie ou d’injection. Toujours sous anesthésie, les animaux subiront une injection rapide (
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Plusieurs effets indésirables inhérents au développement tumoral pourront apparaître pendant une étude : – Une perte de poids corporel – Un comportement amorphe marqué pendant les périodes de vigilance – Une hypothermie persistante – Une distension anormale de l’abdomen pouvant être le signe d’un épanchement – Des problèmes de respiration pour l’animal – Une incapacité de se nourrir ou boire L’ensemble de ces symptômes sera monitoré pendant l’étude afin d’appliquer des mesures pouvant amener à l’euthanasie de l’animal avant la fin de l’étude pour raison éthique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront euthanasiés en fin d’étude car les animaux présentent des tumeurs et cela ne permet pas un maintien des animaux en vie dans de bonnes conditions de santé.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Ce modèle ne peut pas être remplacé par des méthodes alternatives car l’induction de métastases s’accompagne de modifications physiopathologiques et micro-environnementales spécifiques ne pouvant actuellement pas être reproduites in-vitro, ces modifications étant nécessaires pour l’étude d’efficacité d’anticancéreux. De plus, les traitements utilisés subissent toutes les différentes phases incluant administration, distribution, métabolisme et élimination, étapes ne pouvant être reproduites in-vitro.
2. Réduction
Des analyses in-vitro pourront être réalisées en amont de l’étude permettent de sélectionner des lignées/types de cellules présentant une sensibilité à la substance d’essai afin de limiter le nombre d’animaux. Le nombre d’animaux utilisés pour chaque test sera optimisé de façon à intégrer dans une même expérience la relation dose-effet, la comparaison par rapport à une substance de référence, et un effectif suffisant de façon à obtenir une puissance statistique suffisante pour interpréter les résultats de façon correcte, évitant ainsi une répétition des tests. Dans cet objectif, une analyse sera réalisée afin d’estimer le nombre d’animaux nécessaire pour observer une diminution du volume tumoral mesuré d’au moins 50%.
3. Raffinement
Le raffinement des méthodes expérimentales afin de réduire au maximum la souffrance animale est mis en œuvre grâce à l’utilisation de points limites clairement établis (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids, …), permettant d’euthanasier tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse. Le programme d’anesthésie, d’analgésie et de chirurgie (incluant oxygène à concentration ajustable et des tapis chauffants) est défini en accord avec un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. Il est aussi mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de jouets, litière, objets de nidification, objets à ronger ou mastiquer, présence de congénères… En cas de doute, une évaluation approfondie sera réalisée quotidiennement jusqu’à normalisation ou jusqu’à atteinte des points limites. Tous les points limites et leur cotation sont décrits dans un formulaire interne. Cette observation inclut une surveillance de l’aspect général, l’aspect du pelage, des yeux, la posture, les réactions de l’animal sous stimulation, la respiration l’appétit, l’état d’hydratation, les tremblements ou convulsions… Une évaluation interne incluant la cellule de bien-être animal pourra permettre de réévaluer et d’adapter à posteriori la catégorie si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les rongeurs rats et souris demeurent essentiel à étudier les tumeurs in vivo et à comprendre les mécanismes moléculaires de la pathogenèse du cancer. En effet, les métastases présentent une accumulation de multiples aberrations génétiques qui transforment les cellules, entraînant une croissance anormale et une forte prolifération des cellules. Il n’est pas possible de reproduire ces éléments in vitro et nécessite une système complexe comme les modèles animaux. Les deux genres mâle et femelle seront utilisées car le cancer affecte aussi bien les hommes que les femmes. De plus, la nécessité d’utiliser les 2 genres est aussi due au type de cancer (exemple : femelle pour le cancer des ovaires, mâle pour le cancer de la prostate). Tous les animaux seront utilisés à partir de 5 semaines de développement que ce soit des rats ou des souris. Dans certains cadres, les animaux pourront être utilisés avant sevrage dans des modèles génétiques ou de tumeurs pédiatriques.