Diversité et plasticité des cellules au cours du développement cérébral et dans les troubles neurodéveloppementaux

Le cerveau contient différents types de cellules, dont les astrocytes, qui jouent un rôle essentiel dans la communication entre les neurones et dans le bon fonctionnement cérébral. Ce projet vise à mieux comprendre la diversité et les fonctions des sous-populations d’astrocytes dans une partie du cerveau nommée cortex, depuis leur formation jusqu’à leur implication dans des troubles du neurodéveloppement, tels que les troubles du spectre de l’autisme et la schizophrénie. Pour cela, plusieurs modèles de souris seront utilisés afin de suivre ou d’éliminer spécifiquement certaines populations d’astrocytes et ainsi comprendre leurs rôles en contexte sain et pathologique. Les objectifs principaux du projet sont : 1. Comprendre d’où viennent ces cellules et comment elles se développent. 2. Déterminer leur rôle au cours du développement. 3. Analyser les conséquences de ces cellules sur le comportement social, cognitif et sensoriel. 4. Étudier leur rôle sur l’activité électrique des neurones en conditions saines et dans des modèles de troubles du neurodévelopement. Les connaissances obtenues permettront de mieux comprendre comment et pourquoi les astrocytes sont essentiels au bon fonctionnement du cerveau et jouent un rôle dans les maladies neuroveloppementales, offrant ainsi de nouvelles pistes diagnostiques et/ou thérapeutiques.

Ce projet vise à améliorer la compréhension du fonctionnement du cerveau en caractérisant une population de cellules du cerveau appelée « astrocytes », longtemps considérée comme un groupe de soutien des neurones, mais aujourd’hui reconnues comme des acteurs essentiels de la communication entre les neurones. Les résultats attendus permettront de mieux comprendre comment ces cellules se développent, interagissent avec les neurones et contribuent à la formation du réseau de neurones pendant le développement et ainsi aux comportements cognitifs, sensoriels et sociaux. Cette connaissance est essentielle pour identifier de nouvelles pistes pour lutter contre les symptômes des troubles complexes que sont les troubles du neurodéveloppement (dont les troubles du spectre de l’autisme et la schizophrénie) en constante augmentation et dont les causes restent à ce jour inconnues. À terme, les bénéfices potentiels de ce projet sont : 1. Une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine des troubles du neurodéveloppement ; 2. La mise en évidence de nouvelles pistes de cibles diagnostiques et/ou thérapeutiques centrées sur les astrocytes ; 3. La caractérisation de modèles animaux de troubles du spectre de l’autisme et de la schizophrénie qui seront utiles pour développer, tester et valider de nouvelles stratégies de prévention, de diagnostique et/ou de traitement. Ce projet apportera donc des avancées fondamentales en neurosciences susceptibles d’avoir, à long terme, un impact positif sur la santé humaine.

Les nuisances prévues dans ce projet sont modérées, mais strictement encadrées pour limiter la douleur, le stress et la souffrance des animaux. Les animaux seront soumis à différents types d’interventions selon l’étude concernée : Procédures chirurgicales sur femelles gestantes : pour les expériences nécessitant une injection directement dans l’embryon, les mères seront mises sous anesthésie générale, puis subiront une chirurgie de courte durée (20 à 30 minutes), suivie d’une période de traitement antidouleur de 24 h. Certaines études nécessiteront une alimentation dirigée directement dans l’oesophage de femelles gestantes : manipulation rapide (2 minutes/femelle) sans anesthésie, induisant un stress modéré et transitoire. Tests comportementaux : manipulations non invasives de courte durée (quelques minutes à 1 h selon le test de 3 jours à 21 jours après la naissance), susceptibles d’entraîner un stress léger mais sans douleur ni lésion tissulaire.

Les procédures expérimentales sont susceptibles d’induire chez les animaux plusieurs effets indésirables, malgré la mise en place de mesures analgésiques et de raffinement. Les effets attendus incluent : une douleur post-opératoire transitoire liée aux interventions chirurgicales, généralement de faible à modérée intensité grâce à la prise en charge analgésique ; un stress lié à la contention, aux manipulations et à l’environnement expérimental ; une altération temporaire de l’état général (diminution de l’activité, modification de la prise alimentaire) ; chez les femelles gestantes, un risque d’avortement ou de résorption embryonnaire en post-chirurgie. Ces effets sont surveillés et limités par des protocoles de suivi adapté et des critères d’arrêt prédéfinis.

Tous les animaux seront mis à mort à la fin de toutes les procédures pour prélevement de tissu cérébral.

L’espèce choisie est la souris (Mus musculus), modèle de référence en neurosciences, avec une organisation et un développement cérébral comparables à l’Homme, présentant des comportementaux sociaux élaborés dont les altérations peuvent être détectées, analysées et quantifiées par des tests comportementaux standardisés et largement utilisés par la communauté scientifique. Les stades étudiés couvrent les périodes clés du développement d’une région cérébrale nommée cortex : les stades embryonnaires (jour embryonnaire 13 à 18) pour le marquage et le suivi des cellules souches neurales et de leur descendance, jour post-natal 0 et 14 pour la différenciation et l’intégration de certaines sous-populations cellulaires d’intéret dans les circuits neuronaux, et jour post-natal 21 et 60 pour la maturation fonctionnelle et l’analyse comportementale et de la communication entre les neurones. Ces stades permettent d’associer observations anatomiques et fonctionnelles, de la circuiterie neuronale aux manifestations comportementales, de manière pertinente.