Optimisation des schémas posologiques des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire en combinaison avec la radiothérapie

L’objectif principal de ce projet est d’optimiser les modalités d’administration de traitements immunothérapeutiques à base d’anticorps, utilisés seuls ou en association avec la radiothérapie, afin de conserver une efficacité antitumorale satisfaisante tout en réduisant la charge thérapeutique et les effets indésirables pour l’animal. Les traitements par anticorps immunomodulateurs ont montré une efficacité importante en cancérologie, mais leur administration répétée peut être associée à des effets secondaires systémiques et à une augmentation des contraintes expérimentales. Par ailleurs, plusieurs données suggèrent que l’association avec la radiothérapie peut renforcer la réponse immunitaire antitumorale, ce qui soulève la question de la nécessité d’injections répétées pour obtenir un effet optimal. Dans cette étude préclinique, nous comparons deux schémas d’administration avec plusieurs modèles de tumeurs solides afin d’évaluer le contrôle de la croissance tumorale, l’évolution clinique des animaux et les modifications de la réponse immunitaire induites par les différents schémas de traitement.

Si les hypothèses de travail sont confirmées, ce projet pourrait montrer qu’une réduction du nombre d’administrations d’immunothérapie, lorsqu’elle est combinée à la radiothérapie, permet de conserver une efficacité antitumorale comparable aux schémas standards, tout en limitant les effets indésirables systémiques. Ces résultats pourraient contribuer à l’optimisation des stratégies thérapeutiques combinées en clinique humaine, en favorisant des protocoles plus sûrs et mieux tolérés. Par ailleurs, la diminution du nombre d’injections d’anticorps pourrait également représenter un bénéfice économique important, en réduisant le coût global des traitements immunothérapeutiques. Cet aspect est particulièrement pertinent dans un contexte de généralisation de ces traitements, où leur coût constitue un enjeu majeur pour les systèmes de santé. Enfin, l’identification de schémas d’administration plus courts et plus efficaces pourrait améliorer la compréhension des mécanismes d’activation immunitaire induits par la radiothérapie et aider à mieux définir les conditions nécessaires à une réponse thérapeutique optimale. À terme, ces données pourraient soutenir le développement de stratégies thérapeutiques plus personnalisées et plus durables pour les patients.

Les animaux seront soumis aux interventions suivantes : • Injections de cellules tumorales : – une injection pour les modèles à une tumeur ; – deux injections pour les modèles à deux tumeurs ; (durée approximative : 30 secondes par injection). • Traitements par immunothérapie : les anticorps seront administrés par injection intrapéritonéale, tous les 2 ou 3 jours selon le protocole expérimental, pour un maximum de quatre injections par animal (durée approximative : 30 secondes par injection). • Radiothérapie : les animaux recevront une anesthésie générale à l’isoflurane afin d’être placés dans les dispositifs d’irradiation : une séance d’irradiation localisée (n = 1), durée ~12 minutes ; ou (pour un autre modèle) trois séances d’irradiation localisée (n = 3), durée ~12 minutes chacune ; d’autres animaux auront une irradiation corporelle totale : une séance unique, durée ~12 minutes. Prélèvements sanguins : un prélèvement sanguin terminal pourra être réalisé sous anesthésie générale profonde à l’isoflurane, par ponction de la veine sous-mandibulaire, au moment de l’euthanasie (durée approximative : 1 minute).

L’injection tumorale peut entraîner une gêne mécanique et une diminution d’appétit modérées liée à la croissance tumorale. Les injections d’anticorps peuvent induire un inconfort bref. La radiothérapie, réalisée sous anesthésie générale de courte durée, peut être associée à des effets transitoires tels qu’une fatigue passagère, une diminution temporaire légère de l’appétit ou un érythème local. Les études de toxicité peuvent entraîner des symptômes de garvité modérée tels que perte de poids, hyopthermie et prostration.

À l’issue de chaque procédure (injection tumorale, traitement, irradiation), les animaux seront maintenus en vie jusqu’à la fin du suivi expérimental ou jusqu’à l’atteinte des critères de fin humanitaires prédéfinis. Tous les animaux seront ensuite euthanasiés sous anesthésie générale pour la collecte des tissus destinés aux analyses immunologiques, histologiques et moléculaires.

La souris est l’espèce animale de référence pour les études de radiobiologie et des réponses immunitaires pendant le développement tumoral. De plus, pour des raisons de taille, de prix et de temps nous avons choisi cette espèce. La physiologie et la génétique de la souris sont de mieux en mieux connues et de nombreuses études ont déjà validé des découvertes faites chez la souris en les appliquant pendant des essais cliniques, ce qui promeut et facilite le transfert des résultats obtenus chez la souris en clinique. Les souris seront utilisées à un âge de 7 semaines, ce qui correspond à l’âge adulte, à la fois physiologiquement et immunologiquement. À cet âge, le système immunitaire des souris est pleinement développé, ce qui est essentiel pour des études impliquant des réponses immunitaires. En particulier, les interactions entre les cellules immunitaires et les tumeurs, ainsi que l’évaluation des thérapies immunomodulatrices, nécessitent un système immunitaire mature pour fournir des résultats fiables et transposables. L’utilisation de souris plus jeunes pourrait entraîner des réponses immunitaires immatures, tandis que des souris plus âgées pourraient présenter des modifications immunitaires liées à l’âge, ce qui pourrait biaiser les résultats. Par conséquent, cet âge est idéal pour garantir la pertinence des résultats immunologiques dans le cadre de notre étude