Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-978940)
Issues d’un élevage de lignées transgéniques dont une partie sera tuée en fin de période reproductive sans qu’aucun prélèvement ne soit réalisé, 4 930 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Elles développent une maladie neurodégénérative et des troubles cognitifs, avec un risque d’agressivité et de blessures entre congénères que le porteur signale. Chacune subit une biopsie avant sept jours de vie sur animal vigile, puis des injections répétées pendant sept mois, jusqu’à douze prises de sang et une batterie de tests cognitifs de cinq à vingt minutes. Le porteur affirme que le recours à la souris est « indispensable » et présente comme une mesure de remplacement le fait de n’avoir retenu que trois candidats vaccins sur huit après criblage in vitro.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’implication de l’immunité dans les troubles neurodégénératifs est un domaine qui émerge fortement et qui est désormais considéré comme une voie très prometteuse pour le développement d’immunothérapies innovantes modifiant la progression de ces pathologies, en particulier dans la maladie d’Alzheimer (MA) et les autres Tauopathies. Il est clairement établi que l’inflammation locale au niveau du système nerveux central est une caractéristique associée à la neurodégénérescence, notamment dans la MA et d’autres tauopathies, et joue un rôle complexe dans la physiopathologie de la maladie. Outre cette inflammation locale, des preuves de plus en plus nombreuses mettent aujourd’hui en évidence un rôle des acteurs périphériques du système immunitaire dans la pathophysiologie de la MA et des tauopathies. Des résultats préliminaires suggèrent fortement une réactivité de ces cellules contre les protéines Tau pathogènes. Le projet a ainsi pour objectif de développer des stratégies thérapeutiques ciblant le système immunitaire réactif contre les protéines pathogènes, afin d’en contrôler son activité et limiter les mécanismes qui contribuent à l’émergence des processus neurodégénératifs. L’induction d’une tolérance immunitaire spécifique est alors recherchée pour agir de façon ciblée et ne pas perturber le fonctionnement normal du système immunitaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies neurodégénératives et plus spécifiquement la Maladie d’Alzheimer (MA) ont un impact considérable sur le secteur de la santé et le secteur médico-social, en raison du coût important de la prise en charge et de la prévalence élevée de cette maladie, qui touche environ 7 millions de personnes en Europe. Avec le vieillissement de la population, le nombre de personnes concernées par cette forme de démence va largement augmenter. La prise en charge de ces patients constitue aujourd’hui un coût de plus de 20 milliards d’euros par an pour la France. Aucune thérapie actuelle ne parvient à enrayer significativement cette pathologie, qui conduit à une destruction irréversible des neurones. Nous pensons qu’il y a un réel intérêt à développer cette nouvelle stratégie thérapeutique pour les maladies neurodégénératives. Cette approche se différencie des autres stratégies d’immunothérapie actuellement testées en clinique, qui visent à induire l’élimination active des dépôts protéiques. A noter toutefois, qu’un précédent essai a été suspendu en raison de cas de méningo-encéphalites chez certains patients. Notre approche cherche au contraire à induire une tolérance face à ces dépôts et limiter ainsi l’inflammation associée à la réactivité contre ces protéines pathogènes. Ces études devraient ouvrir la voie au développement de nouveaux essais cliniques thérapeutiques dans la MA et dans d’autres maladies neurodégénératives, dans le but de proposer une prise en charge plus efficace aux nombreux patients touchés par ces maladies.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux modèles utilisés développent une maladie neurodégénérative avec l’émergence de déficits cognitifs au cours du temps, s’apparentant aux symptômes de la Maladie d’Alzheimer. Pour constituer les cohortes d’étude, les animaux devront être identifiés génétiquement à l’aide d’une biopsie effectuée de manière précoce sur animal vigile (geste d’environ 1 minute). Les traitements seront administrés par injection répétées au niveau de l’abdomen (intra-péritonéale) ou sous-cutanée dès l’âge jeune adulte (3 mois) pour une période de 7 mois à raison d’une injection quotidienne pendant 5j et/ou toutes les 2 semaines, tous les mois ou tous les 3 mois, selon le protocole. Ces injections sont effectuées sur animal vigile par simple contention et ne dure que quelques secondes par animal (moins de 30 secondes). Des prélèvements sanguins seront réalisés sur animal vigile toutes les 4 semaines sur la durée du traitement (environ 30 secondes à 1 minutes par prélèvement), à l’exception de la phase initiale où 2 prélèvements seront réalisés à 2 semaines d’intervalle. Les animaux seront prélevés entre 1 et 12 fois sur la durée du traitement (période de 12 mois). Les animaux seront finalement soumis à des tests cognitifs pour évaluer l’effet thérapeutique des thérapies proposées et évaluer leur impact sur les fonctions cognitives. Ces tests comportementaux durent entre 5 et 20 minutes chacun ; certains ne sont effectués qu’une seule fois, d’autres sont répétés tous les jours pendant 5 jours. Les souris seront habituées au lieu d’évaluation au préalable et auront un repos de 24h minimum entre chaque test. Enfin, les animaux seront euthanasiés selon différentes méthodes réglementaires à l’issue de la période de thérapie prévue, afin de réaliser des prélèvements pour des analyses complémentaires.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris utilisées dans le projet développent une maladie neurodégénérative avec l’émergence de déficits cognitifs au cours du temps. Cela pourrait entrainer des troubles du comportement et potentiellement une agressivité accrue avec l’âge, source de bagarre et donc de blessures/lésions potentielles (rare). La biopsie effectuée chez les souriceaux vigiles de moins de 7 jours permettant l’identification génétique des animaux peut être génératrice de stress, d’inconfort et d’une douleur de courte durée. Les traitements mis en œuvre impliquent des injections au niveau de l’abdomen (intra-péritonéale) ou de la base de la queue (sous-cutané) de manière répétée au cours du temps. Ces injections pourront induire un stress en raison de la contention nécessaire à la bonne réalisation de l’administration et une douleur de courte durée liée à l’introduction de l’aiguille (piqûre). De même, plusieurs prélèvements de sang seront nécessaires et potentiellement générateurs de stress et de douleur. Un risque de saignement prolongé existe mais reste peu probable. Les tests de comportement seront potentiellement générateurs de stress et ou d’angoisse en raison de la néophobie du modèle rongeur. Enfin, l’anesthésie précédent l’euthanasie des animaux pour les prélèvements implique une injection intrapéritonéale pouvant induire un stress en raison de la contention et une douleur de courte durée liée à la piqûre.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue des procédures, les animaux seront tous euthanasiés par des méthodes réglementaires. Une première partie dans le cadre du maintien des lignées sera euthanasiés en fin de période reproductive sans réalisation de prélèvement. Une seconde partie euthanasiée afin de prélever les organes pour réaliser différentes analyses biologiques. Ces analyses permettront d’évaluer l’impact « biologique » des différents traitements, en utilisant les différents marqueurs de progression de la pathologie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble de ce projet vise à développer des stratégies thérapeutiques innovantes et jamais testées dans le cadre des maladies neurodégénératives. Il est donc indispensable d’avoir recours à un modèle expérimental in vivo chez la souris pour appréhender l’efficacité thérapeutique des traitements envisagés. Ces études ne peuvent être en aucun cas remplacer par des modèles in silico ou in vitro. Toutefois, ce modèle animal sera utilisé uniquement pour des vaccins ou des stratégies thérapeutiques ayant été validés in vitro et ayant démontré des effets. Ainsi, afin de limiter le nombre d’animaux utilisés, nous pré-sélectionnerons et utiliserons un nombre limité de candidats vaccins. Sur les 8 candidats envisagés, seuls les 3 « meilleurs », sélectionnés sur la base des tests in vitro, seront retenus pour les études in vivo. Cette stratégie s’inscrit dans un principe de remplacement, en limitant les tests in vivo autant que faire se peut et de les remplacer si possible par des approches alternatives.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet impliquera un total de 4930 animaux. Nous limitons au maximum le nombre d’animaux par groupe de façon à obtenir des résultats statistiquement fiables. A cause des variabilités inter-animales et intergroupes, un nombre trop restreint d’animaux engendrerait des résultats trop variables et non valides. Compte tenu des données de la littérature (variabilité attendue) et des effets espérés, un test de puissance statistique a été utilisé pour déterminer le nombre minimum d’animaux nécessaire pour cette étude. Les procédures expérimentales ont été affinées pour éviter l’utilisation inutile de souris. Les souris utilisées pour une partie des analyses biologiques seront les mêmes animaux que ceux utilisés pour les tests comportementaux. Par ailleurs, une analyse statistique sera réalisée et nous adapterons chaque test statistique en fonction du type de résultats et d’analyse à effectuer.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des procédures réalisées au cours de ce projet a été mis au point afin de permettre une interprétation fiable dans le respect du bien-être animal, en limitant la douleur et le stress (anesthésie, analgésie, etc.) quand cela est compatible avec les expériences. Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation, les animaux disposent de nourriture et d’eau à volonté. Le milieu est enrichi à l’aide de coton de nidification ou de maison de type igloo. Nous nous efforçons à chaque instant de raffiner nos procédures afin de garantir le bien-être des animaux en cours de procédure grâce à une surveillance attentive (point limite) et des soins adaptés (anesthésie, analgésie, soins, suivi, etc.). De plus, la lignée utilisée est déjà bien caractérisée et connue de l’équipe, et les actes mis en œuvre sont parfaitement maitrisés par le personnel et adaptés au modèle animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Justification de l’espèce : La souris est une espèce largement caractérisée et validée pour l’étude des réponses immunitaires. Il s’agit également d’une espèce chez laquelle ont été développés de nombreux modèles expérimentaux dont notamment des pathologies neurodégénératives. Justification des stades de développement : Dans le cadre de l’entretien des modèles transgéniques à phénotype potentiellement dommageable, les animaux seront utilisés à partir de la maturité sexuelle (8 semaines). Dans le cadre de ce projet, les souris seront utilisées soit à l’âge de 2 à 3 mois, correspondant au stade précoce de la pathologie, soit à l’âge de 10 mois, stade où les troubles cognitifs sont observés.