Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-937037)
Une souris qui perd plus de 20 % de son poids maximal, peine à se déplacer ou échoue aux tests de réflexes est retirée de l’étude et tuée. 128 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré, toutes tuées à neuf mois pour des analyses tissulaires et moléculaires. La moitié porte une mutation progéria qui les fait vieillir prématurément : perte de poids et de mobilité après six mois, courbure de la colonne vertébrale, mort entre quarante et cinquante-cinq semaines. Le porteur décrit un protocole sans chirurgie, les deux traitements passant par les croquettes et l’eau de boisson, et écrit choisir de tuer ces souris à neuf mois pour « éviter les nuisances liées à un vieillissement prématuré », nuisances que la lignée elle-même produit.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif principal de cette étude est d’utiliser la reprogrammation cellulaire comme stratégie pour retarder les effets du vieillissement, et notamment la perte des capacités régénératrices de l’organisme avec l’âge. En 2006 et 2007, il a pu être montré que les cellules adultes de souris et d’humains peuvent être reprogrammées en cellules souches pluripotentes. En 2016, il a été démontré que ce mécanisme de reprogrammation appliqué de façon transitoire améliore la santé et prolonge l’espérance de vie losqu’il est réalisé sur des souris progéria, qui vieillissent prématurément. Des expériences menées par notre équipe ont permis d’affiner cette stratégie in vivo. En effet, de 2018 à 2021, trois étudiants ont rédigé et publié leur thèse de doctorat, sur cette reprogrammation partielle in vivo. L’ensemble de ces travaux a notamment fait l’objet d’une publication en 2022. D’autres études plus récentes de l’équipe nous indiquent qu’une reprogrammation unique, trop tardive, ne permet pas d’augmenter la longévité et son effet sur les tissus est mitigé. Pour cette raison, nous faisons l’hypothèse, que l’accumulation de cellules sénescentes liée à l’âge, pourrait être un frein a l’effet de cette reprogrammation partielle, et proposons un projet combinant cette reprogrammation avec une sénolyse. L’objectif spécifique de notre projet sera donc de combiner ou non, chez les souris, un traitement visant à éliminer les cellules sénescentes avec la reprogrammation des cellules.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La reprogrammation cellulaire est un processus capable de ramener les cellules vers un état juvénile. Chez les souris, la reprogrammation a permis une amélioration de l’état de santé et de l’espérance de vie. La reprogrammation représente donc une stratégie innovante et prometteuse dans le développement de thérapies ciblant les maladies du vieillissement. Chez l’Homme comme chez la souris, a été constatée une accumulation de cellules dites sénescentes dans les différents tissus. Ces cellules sénescentes ont perdu leur capacité à proliférer et provoquent un état inflammatoire lié à l’âge dans les tissus. Des données du laboratoire montrent que la reprogrammation de souris agées présente une efficacité réduite. Notre hypothèse est que les cellules sénescentes réduisent l’impact positif de la reprogrammation. Nous envisageons donc de combiner la reprogrammation avec un traitement visant à supprimer les cellules sénescentes. Ce projet apportera de nouveaux éléments quant à l’utilisation combinée d’agents sénolytiques (qui suppriment les cellules sénescentes) et de la reprogrammation comme stratégie thérapeutique destinée à réduire l’impact des maladies liées à l’âge et améliorer l’espérance de vie en bonne santé.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors de cette étude, l’état de santé des animaux sera étroitement surveillé. Le suivi du poids des animaux sera un critère important dans l’évaluation de leur état. Ainsi les animaux seront fréquemment pesés. Pour limiter au maximum les interventions, les deux traitements pharmacologiques prévus seront administrés par l’alimentation. La molécule destinée à supprimer les cellules sénescentes sera incorporée aux croquettes et la molécule permettant la reprogrammation sera dilluée dans l’eau. Il n’y aura aucun geste technique particulier lié à autre chose que de la surveillance des animaux (contention pour l’identification des animaux et la pesée). Les animaux seront transferé vers l’animalerie d’experimentation autours de 4 mois et les traitement seront inclu dans la nourriture et la boisson et euthénasié a 9mois sans autre gestes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La moitié des souris de l’étude possèdent une mutation dite progéria. Ce caractère conduit à un vieillissement accéléré des animaux. Ces animaux connaissent les nuisances dûes aux grands âges de façon prématurée. De plus, ils meurent de façon précose à un âge situé entre 40 et 55 semaines. Après l’âge de 6 mois, une fragilité croissante liée à l’âge conduit à une diminution progressivement du poids et de la mobilité. Ces animaux ont également tendance à développer une lordose (coubure de la colonne vertébrale). Les démarches expérimentales ne comprennent pas de chirurgies susceptibles de causer de l’inconfort aux animaux. De plus, aucun effet indésirable n’est attendu sur les traitements passants par l’alimentation.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Au terme de l’unique procèdure prévue, l’ensemble des individus sera euthénasié à l’âge de 9 mois afin de réaliser un large panel d’analyses tissulaires, cellulaires et moléculaires.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Bien que la reprogrammation a permis une amélioration de l’état de santé et de l’espérance de vie chez la souris, des travaux menés par l’équipe tendent à démontrer elle se heurte à des niveaux de sénescence tissulaire élevés chez les souris agées. Le grand nombre de cellules sénescentes serait donc susceptible d’inhiber les effets positifs de la reprogrammation. Ce projet vise donc à rétablir l’effet thérapeutique de la reprogrammation en supprimant les cellules sénescentes au sein des différents organes et donc leur action de blocage présumée. De plus, cette étude a pour objectif d’analyser les changements cellulaires et moléculaires mis en place par les traitements au sein même des multiples organes et tissus. Un intérêt particulier sera donné au suivi des cellules sénescentes et l’impact de leur disparition sur les différentes niches de cellules souches adultes. Ainsi pour avancer, ce type d’analyse nécessite l’utilisation d’animaux puisqu’à l’heure actuelle, aucun modèle in vitro n’est capable de représenter la complexité de l’ensemble des mécanismes physiologiques lié à la sénescence et au vieillissement. Aussi, dans le cadre de ce projet, une étude sur l’organisme entier est nécessaire
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les travaux de thèse réalisée en 2021 par l’équipe ont démontré pour la première fois qu’il existait une différence de la réponse à la reprogrammation in vivo entre les mâles et les femelles. Afin d’optimiser au mieux l’utilisation de tous les animaux produits, nous allons réaliser nos tests à la fois sur les mâles et les femelles. Par ailleurs, nous utiliserons aussi en contrôles « jeunes », les individus non-progériques issus des mêmes croisements.Le nombre d’animaux par groupe est fixé à 8 par sexe pour les analyses tissulaires et moléculaires, nombre nécessaire et suffisant pour obtenir des résultats statistiquement significatifs d’après nos analyses. Le nombre de groupes a été réfléchi de sorte à avoir les contrôles suffisants pour pouvoir conclure quant aux résultats obtenus, il s’élève à 4 (un groupe contrôles de 16 animaux non-traités, un groupe de 16 individus traités uniquement en sénolytiques, un groupe de 16 individus traités uniquement en reprogrammation, un groupe de 16 individus combinant les deux traitements. Cette configuration étant la même pour les animaux progéria ainsi que pour les non progéria, soit 128 animaux au total.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utilisons un modèle de souris conduisant à un viellissement prématuré afin d’accélérer l’étude du des processus du vieillissement. Nous choisissons de sacrifier ces souris à l’âge de 9 mois pour éviter les nuisances liées à un vieillissement prématuré. Ces résultats seront ensuite comparés à ceux d’une étude précédente pour évaluer les différences et les similitudes. Pour administrer les traitements, nous les mélangeons à la nourriture des souris, ce qui limite les interventions directes sur les animaux. Nous surveillons régulièrement les souris pour détecter tout signe de douleur ou d’anomalie. Des indicateurs tels que l’isolement, la perte d’appétit ou des difficultés de déplacement peuvent indiquer des problèmes de santé. Si une souris perd plus de 20% de son poids maximal ou montre des signes de difficulté à se déplacer ou à manger, nous la retirons de l’étude pour éviter qu’elle ne souffre davantage. Nous réalisons également des tests de réflexes pour évaluer la santé des animaux. Si une souris échoue à ces tests, cela peut indiquer un problème de santé grave, et elle est alors retirée de l’étude. En résumé, nous prenons toutes les mesures nécessaires pour garantir le bien-être des souris tout en réalisant nos recherches sur le vieillissement.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris à vieillissement accéléré permet de suivre sur une courte durée les variations physiologiques au cours du vieillissement. Ces animaux présentent un état vieillissant au bout de 6 mois et décèdent autours de 9 à 10 mois environ. Afin d’étudier l’impact de la sénescence sur la reprogrammation, les expérimentations et analyses seront réalisées sur des animaux adultes. De plus, les périodes utilisées sont en accord avec les résultats précédemment obtenus au laboratoire lors d’études antérieures. Ainsi, les traitements seront réalisés sur des animaux dont les signes de vieillissement commencent à se manifester. Enfin, les analyses histologique et moléculaire de notre différent groupe seront réalisées à l’âge de 9 mois conformément à nos études précédentes afin d’être comparables.