Création d’un modèle porcin d’arthropathies dégénératives et évaluation de l’efficacité de nouveaux dispositifs médicaux dans la prise en charge des dysfonctions temporomandibulaires (EU2/2)

Les dysfonctions temporomandibulaires (DTM) touchent 5 à 12 % de la population, provoquant douleurs chroniques et limitation de l’ouverture buccale. Les traitements incluent des méthodes non-invasives (limitées aux formes mineures), des interventions mini-invasives (arthroscopie avec injection intra-articulaire d’anti-inflammatoires, de corticostéroïdes ou d’acide hyaluronique), et la chirurgie ouverte (pose de prothèse). Cependant, les traitements mini-invasifs sont souvent limités ou entraînent des effets indésirables. Actuellement, aucune substance injectable ne combine les avantages d’un visco-supplément et d’une action pharmacologique durable. Nous développons un hydrogel à base de chitosan et de naproxène, aux propriétés visco-élastiques et anti-inflammatoires. Des études sur le modèle de rat montrent une réduction des douleurs et des lésions d’ostéoarthrite après injection de cet hydrogel, mais une validation sur un modèle plus adapté est nécessaire avant une application clinique. La chirurgie par prothèse de l’articulation temporomandibulaire (ATM), réservée aux cas graves de destruction articulaire, est associée à une morbidité importante et des résultats fonctionnels limités. Elle implique l’amputation des trois parties de l’articulation, remplacées par une prothèse bi-compartimentale, entraînant une perte des mouvements latéraux. Nous cherchons à développer une prothèse mini-invasive « sur mesure », qui préserve les tissus osseux et le muscle ptérygoïdien latéral, améliorant ainsi les résultats fonctionnels et réduisant la morbidité. Ce projet vise à créer un modèle d’ostéoarthrite (OA) chez le mini-porc (souche « Goëttingen ») pour tester l’efficacité de nouveaux dispositifs médicaux pour les DTM. L’induction d’une OA de l’ATM par injection d’iodoacétate monosodique (MIA) a été validée chez le rat, mais ce modèle présente des limites empêchant son extrapolation à l’homme. En revanche, le modèle porcin est plus pertinent en raison de la similarité anatomique et fonctionnelle de l’ATM avec celle des humains. Après avoir validé l’induction d’une OA de l’ATM chez le mini-porc via injection de MIA, nous testerons la sécurité et l’efficacité de l’hydrogel à base de chitosan/naproxène, ainsi que la biocompatibilité d’une prothèse mini-invasive « sur mesure ». Le projet sera realisé dans 2 établissements utilisateurs.

Les bénéfices attendus sont les suivants : 1. Bénéfices scientifiques : • Création et validation d’un modèle d’ostéoarthrite (OA) chez le porc : Ce modèle d’OA de l’articulation temporomandibulaire (ATM) chez un grand mammifère est essentiel pour le développement de nouveaux dispositifs médicaux avant leur application clinique. La validation de ce modèle va au-delà de l’évaluation de l’hydrogel ou de la prothèse dans ce projet. Elle propose un modèle simple et reproductible d’OA de l’ATM, utilisable pour toute recherche ultérieure, notamment pour tester d’autres dispositifs médicaux dans la prise en charge des dysfonctionnements temporomandibulaires (DTM). • Acquisition de connaissances scientifiques sur l’hydrogel et la prothèse : Cette étude permettra de mieux comprendre l’efficacité de l’hydrogel chitosan/naproxène ainsi que celle de la prothèse « mini-invasive » et « sur mesure » pour l’ATM, développée dans le cadre de ce projet. En fonction des résultats obtenus in vivo, la conception de la prothèse et la formulation de l’hydrogel pourront être ajustées et optimisées. 2. Bénéfices cliniques : • Validation de l’hydrogel et de la prothèse : En validant l’efficacité de l’hydrogel chitosan/naproxène et la biocompatibilité de la prothèse « mini-invasive » et « sur mesure » pour l’ATM, ces dispositifs médicaux ont des implications cliniques potentielles importantes. Ils pourraient représenter des avancées significatives dans la prise en charge des DTM, en réduisant la douleur et en restaurant la fonction de l’appareil manducateur. • Perspectives de recherche clinique : Des résultats concluants obtenus sur grand mammifère concernant l’hydrogel pourraient ouvrir la voie à des essais cliniques à moyen terme, permettant ainsi de tester ces avancées directement sur l’homme.

Pour la réalisation du projet, les animaux subiront quatre types d’interventions distinctes : Les Scanners sont réalisés dans l’EU 2/2 , toutes les autres interventions sont réalisés dans l’EU 1/2 .1. Scanners (3 scanners par animal sur 6 mois) : o Cette intervention est peu invasive et consiste en la réalisation de quatre scanners au total. o Le premier scanner sert de référence et sera utilisé comme comparateur (uniquement pour les animaux faisant parti du groupe induction du modèle). o Le deuxième scanner a pour but de confirmer la bonne induction de l’ostéoarthrite et sert de comparateur pour l’évaluation de l’hydrogel. o Le troisième scanner sera utilisé pour évaluer l’efficacité de l’hydrogel dans la deuxième procédure (uniquement pour les animaux faisant parti du groupe évaluation hydrogel). o Le quatrième scanner est réalisé pour vérifier la bonne ostéointégration de la prothèse. o Chaque scanner nécessite le transport de l’animal sous anesthésie générale jusqu’à l’appareil, suivi de l’acquisition des images. La durée totale de l’intervention est d’environ 2 heures. 2. Injection de MIA : o Cette intervention vise à induire le modèle d’ostéoarthrite (OA) par une injection de iodoacétate monosodique (MIA) sous anesthésie générale. o Il s’agit d’une intervention peu invasive, réalisée par voie percutanée à J0. o La durée totale de l’intervention est d’environ 30 minutes. 3. Injection de l’hydrogel (uniquement pour les animaux faisant parti du groupe évaluation hydrogel) : o Sous anesthésie générale, cette intervention permet d’évaluer la performance de l’hydrogel médical par une injection percutanée à J60. o Cette intervention, également peu invasive, est réalisée en une seule fois. o L’ensemble de l’intervention dure environ 30 minutes. 4. Pose de la prothèse : o Cette intervention, réalisée sous anesthésie générale, est plus invasive. Elle consiste en la pose d’une prothèse articulaire. o En raison de son caractère invasif, les animaux bénéficieront d’un traitement analgésique ainsi que d’une antibiothérapie. o Cette intervention est réalisée à J120 et dure environ 2 heures.

Le projet présente plusieurs nuisances et effets indésirables potentiels, principalement liés à l’induction du modèle d’ostéoarthrite et à la chirurgie prothétique. Les principaux effets indésirables sont les suivants : • Douleur persistante au niveau de l’articulation temporomandibulaire (ATM) : La douleur, généralement légère, est due à l’inflammation initiale provoquée par l’injection intra-articulaire de MIA, suivie du développement de l’arthrose débutante. Cette douleur pourrait persister au fil du temps, en lien avec la progression du modèle d’ostéoarthrite. • Limitation des amplitudes mandibulaires : Une diminution de l’amplitude de l’ouverture buccale est attendue, en raison de l’inflammation et de la progression de l’ostéoarthrite, ce qui affecte la mobilité mandibulaire des animaux. • Perte de poids : Plusieurs facteurs peuvent contribuer à une perte de poids, notamment le stress expérimental, la limitation des amplitudes mandibulaires et la douleur à la mastication, qui pourrait affecter l’alimentation des animaux. • Complications per-opératoires lors de la pose de la prothèse (ces complications ne sont pas attendues mais possible) : o Perte sanguine : Les saignements per-opératoires sont possibles durant la chirurgie, en raison de la nature invasive de l’intervention. o Complications anesthésiques : Des complications respiratoires ou vasculaires liées à l’anesthésie générale pourraient survenir pendant la pose de la prothèse. • Complications post-opératoires suite à la pose de la prothèse (ces complications ne sont pas attendues mais possible) : o Infection et hyperthermie : Une infection au niveau de la zone opérée pourrait entraîner de la fièvre (hyperthermie) chez les animaux. o Désunion de la cicatrice pré-tragienne : Une mauvaise cicatrisation ou une désunion de la cicatrice au niveau de la zone pré-tragienne peut également constituer une complication post-opératoire.

A la fin de la procédure, l’ensemble des animaux sont euthanasiés pour des analyses post-mortem.

Le porc a été choisi comme modèle animal de référence pour cette étude. Parmi les grands mammifères, il est le plus couramment étudié dans le cadre de l’ostéoarthrite temporomandibulaire, en raison de sa proximité anatomique et histologique avec l’homme, permettant ainsi une transposition fiable des résultats vers l’application clinique chez l’humain. De plus, l’articulation temporomandibulaire (ATM) du porc présente des similarités fonctionnelles et mécaniques importantes avec celle de l’être humain, ce qui en fait un modèle pertinent pour les études sur les dispositifs médicaux liés aux dysfonctionnements temporomandibulaires (DTM). Les modèles murins, bien qu’utiles dans d’autres types d’études, sont jugés trop petits pour la pose d’une prothèse de l’ATM. En conséquence, ils ne sont pas adaptés pour obtenir des données transférables à l’homme dans ce contexte. L’utilisation de brebis a été envisagée, mais ce modèle présente plusieurs inconvénients, notamment un manque de données préexistantes et une fragilité apparente lors des expérimentations périmandibulaires, difficultés partagées par l’équipe de la plateforme d’expérimentation animale. Les porcs seront utilisés à l’âge adulte, avec un poids situé entre 40 et 80 kg. Cela garantit que l’articulation est pleinement mature et que la croissance est terminée, évitant ainsi des biais dans les résultats liés à des modifications anatomiques dues à la croissance. Les porcs seront testés à l’âge adulte de leur développement avec un poids situé entre 40 et 80 kg afin d’avoir une articulation mature et une absence de croissance pouvant biaiser les résultats.