Modèles expérimentaux de cancer de la prostate pour l’évaluation de nouvelles thérapeutiques par imagerie in vivo

Ce projet a pour but de mettre en œuvre, à la demande de chercheurs extérieurs à notre laboratoire, des modèles de cancer de la prostate et de les étudier par imagerie in vivo, à des fins de compréhension de mécanismes fondamentaux ou d’évaluation de nouveaux médicaments. Il s’agit d’une nouvelle demande faisant suite à la fin de validité de la précédente autorisation. Dans le projet précédent, nous avons réalisé 18 études qui nous ont permis de proposer des modèles tumoraux de cancer de la prostate. Les résultats que nous avons obtenus ont été très pertinents avec une publication scientifique et une autre en cours de rédaction. Nous avons testé le potentiel thérapeutique ou métastatique de certains canaux ioniques dans le cancer de la prostate et nos clients souhaitent poursuivre sur des études d’efficacité thérapeutique. Avec 60 000 nouveaux cas en France tous les ans, le cancer de la prostate représente aujourd’hui la première cause de mortalité chez l’homme après 70 ans. On compte actuellement 9 000 décès par an pour ce cancer qui touche 1 homme sur 8. Actuellement, le Docetaxel est le traitement de référence des cancers de la prostate métastatiques résistants au traitement hormonal (CRPC). Cette chimiothérapie apporte un réel bénéfice au niveau de la survie des malades. Malheureusement, on sait qu’une grande partie des malades traités par ce médicament développent une résistance à la chimiothérapie. C’est pourquoi aujourd’hui, l’enjeu majeur consiste à trouver à la fois des méthodes pour prédire cette résistance et de nouvelles combinaisons de traitements pour surmonter cette résistance et éviter les traitements inutiles et toxiques. Le projet représente un ensemble d’études types qui pourront viser à comprendre des mécanismes impliqués dans la progression tumorale ou à évaluer l’efficacité thérapeutique de nouveaux traitements.

Il s’agit d’étudier par imagerie in vivo des modèles de cancer de la prostate à des fins de compréhension de mécanismes fondamentaux ou pour l’évaluation de nouveaux médicaments. Dans le projet précédent, les résultats que nous avons obtenus ont été très pertinents, nous avons testé le potentiel thérapeutique ou métastatique de certains canaux ioniques impliqués dans le cancer de la prostate et nos clients souhaitent poursuivre sur des études d’efficacité thérapeutique qui mettent en œuvre ces canaux ioniques. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication scientifique et une autre en cours de rédaction.

Induction du modèle de cancer : – par chirurgie : 1 acte par animal (15min max d’intervention sous anesthésie générale) – sans chirurgie : injection intracardiaque (quelques secondes sous anesthésie générale) – par injection sous cutanée (quelques secondes sous anesthésie générale) par injection intra tibiale (5min sous anesthésie générale avec radiologie). Castration : 1 acte par animal par chirurgie (15min max d’intervention sous anesthésie générale). Non systématique. Suivi par imagerie : au maximum 2 examens non invasifs par semaine pendant 16 semaines sous anesthésie générale. Traitements : au maximum 5 traitements par semaine pendant 16 semaines par voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse. Prélèvement de sang sur animal vigile au niveau sub mandibulaire ou sur animal anesthésié en rétro-orbitaire : (en 3 fois sur 24h ou en 1fois/jour sur 5 jours) Prélèvement de sang terminal par ponction cardiaque sur souris endormie en fin d’étude.

Les nuisances ou effets indésirables potentiels sur les animaux sont: -pour le modèle sous-cutané (SC) : taille de la tumeur importante en fin d’étude entrainant une gêne pour la locomotion, nécrose de la tumeur (Incidence modérée sur le bien-être ou l’état général des animaux). -pour le modèle orthotopique : taille de la tumeur importante en fin d’étude provoquant une gêne dans la mobilité, les fonctions urinaires et digestives. (Incidence modérée sur le bien-être ou l’état général des animaux). -pour le modèle intracardiaque : développement de métastases osseuses ostéolytiques ou ostéoblastiques sur tout le squelette (Incidence sévère sur le bien-être ou l’état général des animaux). -pour le modèle intra tibia : développement d’une tumeur osseuse ostéolytique ou ostéoblastique au niveau du tibia et fémur (Incidence sévère sur le bien-être ou l’état général des animaux). -dans les cas d’administrations répétées de traitements : effets indésirables tels que rougeur au niveau du site d’injection ou une légère perte de poids. Les nuisances décrites ci-dessus (certaines sévères) sont potentielles car il ne sera pas nécessaire d’atteindre ces effets pour les besoins expérimentaux. Lors de notre précédent projet, nous avons pu tester les modèles : – Sous cutané : Nous n’avons pas observé de problème particulier, le suivi permet d’éviter l’atteinte des points limites. – Intraprostatique : Nous avons pu observer sur 50% des souris, une perte de poids comprise d’entre 5 et 10%, 5 jours après la chirurgie. Elles ont repris leur poids à J11 grâce aux mesures de raffinement. – Intracardiaque : Nous avons pu observer sur 11% des souris de ce modèle des difficultés de locomotion associé à une perte de poids supérieure à 10%, sur 21% des souris une perte de poids supérieure à 10% sans autres signes apparents. Ces difficultés apparaissent en fin d’expérimentation, elles ont duré moins de 5 jours pendant lesquelles des mesures de raffinement ont été prises avant mise à mort.

Toutes les souris seront mises à mort à l’issue de chaque procédure car des prélèvements d’organes seront effectués par la suite.

La souris est une espèce animale classiquement utilisée pour les études de tumorigenèse, de progression tumorale et métastatique de par la relative faible durée des expérimentations (quelques semaines), ainsi que par la possibilité d’utiliser des techniques d’imagerie in vivo. C’est ainsi le modèle animal de choix afin de réaliser des expérimentations permettant d’étudier la croissance de tumeurs primaires et de métastases issues de cellules cancéreuses. Par ailleurs il existe des souris immunodéficientes bien adaptées pour les implantations de cellules d’origine humaine. Modèle de cancer réalisable chez la jeune souris (6 à 8 semaines). A ce stade, la croissance et le développement des tumeurs sont optimaux. Sur des animaux plus âgés, il est possible qu’une légère immunocompétence apparaisse, augmentant ainsi le risque de rejet de greffe tumorale.