AMENDEMENT. Escalade de dose du traitement de valves aortiques saines par ultrasons focalisés non invasifs sur un modèle porcin.

AMENDEMENT. Notre dispositif est destiné à permettre de traiter de manière non invasive les patients souffrant de rétrécissement aortique calcifié, maladie durant laquelle la valve aortique se rigidifie. Cette pathologie est à l’heure actuelle traitée de manière invasive soit par chirurgie à cœur ouvert soit par cathétérisme afin de remplacer la valve malade. Ces interventions sont lourdes et parfois difficiles voire impossibles à supporter pour des sujets âgés. En focalisant les ultrasons de manière non-invasive sur la valve des patients notre thérapie permettrait de dérigidifier la valve et d’améliorer son fonctionnement sans effets secondaires. De premiers essais cliniques (« First In Human ») de notre prototype d’investigation clinique (Valvosoft®) ont été réalisés en Europe sur 34 patients souffrant de rétrécissement aortique calcifié sévère, inopérables avec les techniques invasives existantes. Les résultats de ces essais sont très encourageants tant du point de vue de l’innocuité de notre thérapie avec aucun évènement indésirable à court et long terme (suivi jusqu’à 24 mois) lié à notre dispositif médical, que des signaux d’efficacité très encourageants. Cependant la performance de la thérapie pourrait encore être améliorée. La durée de la thérapie pour obtenir l’efficacité avait été déterminée in vitro car il n’existe pas de modèle animal du rétrécissement aortique calcifié. Nous avions ensuite vérifié l’innocuité de cette durée sur porcs sains. Notre hypothèse est qu’une durée de thérapie supérieure est nécessaire sur les patients du fait des obstacles aux ultrasons (peau, muscles, côtes, poumons, etc…) qui ne peuvent être reproduits in vitro. Suite aux essais cliniques et à l’analyse des résultats cliniques intermédiaires, nous avons significativement amélioré notre dispositif médical (Valvosoft®) afin d’améliorer sa performance, son innocuité, son usabilité et sa maintenance, en particulier avec un nouveau système d’imagerie, une modification de la forme de l’interface acoustique facilitant la transmission des ultrasons et une nouvelle interface graphique. Nous avons donc trois objectifs : 1) Vérifier l’innocuité de notre thérapie per et post procédure à 30 jours avec le nouveau prototype d’investigation clinique 2) Déterminer si une durée plus longue de 105 minutes de notre thérapie reste sans danger. 3) Vérifier l’usabilité de la version améliorée de notre dispositif.

L’application de notre thérapie par ultrasons sur des pathologies cardiaques, et sa validation, ouvrirait des nouvelles perspectives pour la prise en charge de ces pathologies chez l’homme (cardiopathie valvulaire) normalement traitées par chirurgie ou cathétérisme. Cela permettrait de proposer à long terme une solution thérapeutique noninvasive et indolore (uniquement par ultrasons), sans chirurgie ni cathétérisme. Cette nouvelle approche si elle s’avère positive transformera la prise en charge des patients avec rétrécissement aortique calcifié.

AMENDEMENT. La demande d’amendement de ce projet porte sur l’ajout d’un prélèvement sanguin supplémentaire sur l’animal pendant sa période d’observation entre 12 heures et 24 heures après la fin de notre thérapie par ultrasons. Sous anesthésie générale et analgésie, les animaux seront soumis aux interventions suivantes : 1) Thérapie non-invasive par ultrasons transthoraciques d’une durée de 80 ou 105 minutes suivant les lots. 2) Echocardiographies de contrôle avant et après thérapie ainsi qu’un mois après thérapie, d’une durée approximative de 15 minutes chacune. 3) Prélèvements sanguins avant et après thérapie ainsi qu’un mois après thérapie, quatre tubes de 5 ml à chaque prélèvement, durée approximative deux minutes à chaque point de contrôle.

Toutes les manipulations chez l’animal durant nos procédures seront réalisées sous anesthésie générale et analgésie, garantissant une pénibilité minimale pour celui-ci. Sur la base des essais précliniques et cliniques précédents, nous n’anticipons pas de douleurs au réveil ni de perte de poids ou de mobilité. Cependant lors de l’expérimentation des douleurs liées à l’application prolongée de la sonde d’imagerie dans l’espace intercostal sont possibles. Certains patients ont également rapporté une douleur lors de l’émission des ultrasons thérapeutiques qui cesse dès l’arrêt de l’émission.

A l’issue de la thérapie, les animaux seront maintenus en vie pour observation et suivi à un mois afin de détecter d’éventuels effets indésirables de notre thérapie. Après le suivi à un mois, les animaux seront mis à mort afin de procéder à une analyse anatomopathologique permettant de détecter d’éventuels effets indésirables de notre thérapie, non détectables par les méthodes non-invasives (échocardiographie) ou minimalement invasives (prélèvements sanguins) mises en œuvre avant la mise à mort.

Pour analyser et interpréter notre expérimentation, nous avons deux nécessités : 1) rendre l’expérimentation possible, donc il nous faut un animal d’un poids suffisant, avec une fenêtre de thérapie accessible ; 2) obtenir des résultats extrapolables à l’homme, donc avoir accès à une anatomie comparable aux caractéristiques humaines en effet la profondeur de la valve aortique de porc est de 5 à 10 cm, correspondant à celle de l’homme et c’est un animal qui présente une grille costale comparable à celle de l’homme également. Cela permettra de tester un dispositif identique à celui qui sera utilisé sur les patients. Une des limites actuelles de notre technologie est la taille de notre zone thérapeutique (5 à 10 mm). Travailler sur des animaux plus petits nous exposerait à une difficulté de précision de thérapie et une impossibilité d’extrapoler à l’humain les résultats obtenus. Nous travaillerons sur des cochons jeunes adultes de 14 à 16 semaines d’âge car leur poids compris entre 45-55 kg permettra de tester la faisabilité de notre thérapie ultrasonore sur une anatomie similaire à l’homme.