Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-08-03 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-935067)
298 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal subit une chirurgie de pose d’une broche puis une découpe du fémur pour simuler une fracture, suivie de radiographies répétées sous anesthésie et d’injections sous-cutanées quotidiennes, avant sa mise à mort pour prélever les os. Le porteur reconnaît que la fracture provoquée est douloureuse à court terme et met en avant l’analgésie mise en place. Il justifie le rat par l’absence de modèle in vitro reproduisant une fracture et par la possibilité d’y poser des broches de chirurgie humaine.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réparation des fractures a fait l’objet d’études antérieures et certaines molécules ont été développées et approuvées pour traiter les complications osseuses associées aux fractures (retard de consolidation, non consolidation, etc…). Cependant, l’utilisation de ces molécules est associée à de fortes contraintes ou effets secondaires indésirables (implantation locale via un dispositif médical nécessitant une chirurgie correctrice, augmentation localisée de la résorption osseuse, formation osseuse anarchique et anormale et quelques fois un œdème) avec en plus un fort coût économique qui ne semble pas justifié par rapport aux bénéfices apportés aux patients. Aujourd’hui, il n’y a pas de molécule, administrable par injection, permettant de faciliter la réparation des fractures et de réduire le risque de complications et de chirurgies correctrices. La consolidation des fractures osseuses nécessite une activation contrôlée des voies de la formation osseuse. La différentiation des cellules impliquées dans la réparation osseuse est conditionnée par la qualité du matériau osseux sur lequel ces cellules reposent et un changement de dureté/raideur du matériau osseux est suffisant pour activer le programme de différentiation de ces cellules. Cependant, aujourd’hui, aucune donnée sur la qualité du matériau osseux au site de fracture ou adjacent au site de fracture n’est disponible. Récemment, de nouvelles molécules ont été développés et leurs mécanismes d’action suggèrent une augmentation de la résistance osseuse dans les semaines qui suivent l’initiation du traitement. In vitro, ces composés stimulent la formation osseuse et augmente la qualité du matériau osseux déposé, résultant in fine en une meilleure résistance osseuse. Ces composés sont administrables par voie sous-cutanée et l’hypothèse de travail est qu’ils pourraient améliorer la réparation et consolidation des fractures osseuses réduisant ainsi les complications associées. Les objectifs de ce projet sont : (1) de générer un modèle animal de fracture fémorale afin d’évaluer la qualité du matériau osseux au site de fracture et juste à côté ; et (2) d’investiguer si les nouvelles molécules pourraient représenter une solution thérapeutique innovante dans la prévention des complications osseuses associées aux fractures.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les principaux bénéfices de ce projet sont une meilleure compréhension de la qualité du matériau osseux afin de comprendre la contribution dans la différentiation cellulaire. Le second bénéfice est représenté par l’évaluation de nouvelles molécules qui a terme peuvent apporter un réel plus dans la prise en charge des patients avec fractures osseuses.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subiront une procédure chirurgicale afin de réaliser l’implantation d’une broche osseuse pour stabiliser la fracture et une découpe du fémur afin de simuler une fracture osseuse. Cette procédure sera réalisée sous anesthésie générale et une administration de médicaments anti-douleur sera réalisée avant incision de la peau. De même, un antibiotique sera administré aux animaux avant la procédure chirurgicale afin de réduire le risque d’infection. Un suivi longitudinal des animaux sera réalisé par radiographie (3 radiographies pour les temps court et 8 radiographies pour le temps long) après anesthésie gazeuse. Des traceurs fluorescents non toxiques seront injectés aux animauxpar voie sous-cutanée afin de standardiser les mesures avant mise à mort. Les nouvelles molécules seront administrées quotidiennement par voie sous-cutanée. Les injections sous cutanée seront réalisées sur animaux vigiles avec une contention adaptée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réalisation chirurgicale de la fracture osseuse et de l’ostéosynthèse pourra être perçue comme une procédure douloureuse à court terme. Cependant, il est à noter ici que la séquence utilisée, pose d’une broche pour stabiliser le fémur avant fracture, a été choisi afin de ne pas engendrer de lésions des tissus entourant le fémur et de ne pas entrainer de mouvements des fragments osseux. Ceci dans un but de réduire la douleur ressentie par les animaux. Afin de réduire la souffrance des animaux, ce geste sera réalisé sous anesthésie générale et des médicaments anti-douleur seront administrés au moment du geste (analgésie péri et post-opératoire immédiate) et maintenu sur une période de 48h. Les animaux recevront également une dose cumulative de rayons x estimé au maximum à 0.020 mSv, équivalente à 60h d’irradiation naturelle. Enfin une grille de points limites adaptés a été mise en place et sera utilisée pour évaluer l’inconfort/souffrance des animaux. Le cas échéant, une administration de médicament anti-douleur pourra être réalisée. Les administrations de traceurs fluorescents et de nouvelles molécules thérapeutiques seront réalisées par voie sous-cutanée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but de l’étude étant d’étudier le retentissement d’une fracture osseuse, avec ou sans traitement, sur la qualité de la matrice osseuse, nous devons collecter des pièces osseuses à des temps bien précis. Les animaux de l’ensemble des procédures expérimentales seront mis à mort à la fin des 4 procédures de ce projet.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Malheureusement, à ce jour, aucune donnée de la littérature n’est disponible et ne permet pas de développer un modèle in vitro ou in silico permettant de reproduire les conséquences moléculaires, cellulaires et tissulaires d’une fracture osseuse. Le recours à l’emploi d’un modèle de petit animal est requis pour évaluer ces questions. Le rat est un modèle animal reconnu, peu coûteux et facilement maintenu en captivité. La physiologie de réparation des fractures chez cet animal est également transposable à l’homme. De plus, la taille des os longs et notamment du fémur, rend possible l’utilisation de broches osseuses utilisées en chirurgie osseuse humaine pour la stabilisation des fractures de phalanges.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle de fracture osseuse proposé dans ce programme (stabilisation par broche osseuse et découpe du fémur pour simuler la fracture) est maitrisé dans notre laboratoire. Les investigations osseuses sont également toutes maitrisées. Les données de la littérature permettent d’établir un échec de la procédure (non-récupération de l’anesthésie, infection osseuse, mauvaise pose de la broche osseuse, points limites) d’environ 18%. Nos études antérieures de qualité osseuse dans des modèles animaux précliniques nous ont permis de réaliser un calcul d’échantillonnage (test d’inférence statistique) afin de déterminer le nombre minimum d’animaux à inclure par groupe pour observer une différence significative de la résistance osseuse et donc in fine de la vitesse de réparation osseuse. En tenant compte de l’ensemble des paramètres, un nombre de 13 animaux par groupe devraient nous permettre d’atteindre la significativité des résultats obtenus. Des tests statistiques seront utilisés et une valeur de p
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés selon les conditions d’hébergements au sein de l’établissement utilisateur, à savoir : hébergement en groupe sociaux dans des cages normalisées, dans une pièce ventilée à hygrométrie et température contrôlées. Les animaux auront à leur disposition de l’eau et de la nourriture à volonté. Un cycle automatique jour/nuit – 12h/12h sera respecté. Il sera mis à la disposition des animaux un abri et de la cellulose pour la constitution d’un nid. Des frisottis de cartons et/ou des petits morceaux de bois à ronger seront mis à disposition. La fracture (stabilisation et découpe osseuse) sera réalisée sous anesthésie générale. Des médicaments anti-douleur seront administrés avant ouverture de la peau et renouvelés pendant les premières 48h post-opératoires. Un antibiotique sera injecté avant ouverture de la peau pour réduire les risques d’infection. Une grille de points limites, adaptée au modèle, sera mise en place et comportera les items suivants : expression faciale, activité, posture, respiration, automutilation, aspect des matières fécales et déshydratation. Le cas échéant une palpation de la zone opérée pourra être effectuée afin de s’assurer que celle-ci n’est pas douloureuse et ne présente pas de signe d’infection osseuse.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une étude préliminaire préclinique sur un modèle rongeur est un prérequis des agences de régulation du médicament pour le développement d’une thérapie osseuse. Le rat est un modèle animal reconnu, peu coûteux et facilement maintenu en captivité. La taille des pièces osseuses rend l’utilisation des dispositifs biomédicaux humains possible pour la stabilisation des fractures. La réparation des fractures chez le rat présente également des mécanismes physiopathologiques similaires à ceux observés chez l’homme. De plus, notre équipe a depuis maintenant 10 ans développés et validés des outils d’analyse de la qualité osseuse directement applicable aux modèles de rongeurs. Les animaux seront utilisés à un âge d’environ 10 semaines +/- 1 semaine. Ce stade correspond à l’entrée dans le plateau de croissance des animaux et le tissu osseux est considéré comme significativement mature à partir de cet âge. De plus, cet âge est couramment employé pour ce modèle, ce qui permettra de faire une comparaison des données obtenues avec les données de la littérature obtenus avec d’autres agents thérapeutiques.