Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-08-16 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-628810)
100 souris vont être utilisé·es, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Sous anesthésie générale, elles reçoivent une injection intraveineuse de vecteurs viraux couplée à une ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ondes magnétiques, puis sont tuées aussitôt ou une à quatre semaines plus tard pour prélèvements. Le porteur présente un procédé « confidentiel » relevant à la fois de la recherche et d’une « prestation de service » pour des entreprises, avec des applications cliniques renvoyées à des étapes ultérieures sur de plus grands animaux. Il indique qu’aucun modèle cellulaire n’existe pour cette étude et revendique le « besoin » d’un modèle animal.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre équipe est impliquée dans le developpement d’approches de thérapies géniques innovantes dans le domaine des maladies neurodégénératives avec à la fois de la recherche et du développement mais aussi de la prestation de service pour des entreprises. Ici nous voulons tester la capacité des vecteurs à permettre une expression significative dans les differentes zones du cerveau suite à un nouveau mode d’ouverture de barrière hématoencéphalique confidentiel afin d’etablir des voies d’administration de thérapie non invasives pour l’application en santé humaine. Au total le projet utilisera 100 souris sur les 5 prochaines années avec des groupes de 5 individus.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La barrière hématoencéphalique est une protection du système nerveux central (SNC) des pathogènes et virus mais est pour la même raison une limite à l’atteinte efficace du SNC par les composés injectés en intraveineux Le bénéfice du projet est d’établir la preuve de la faisabilité de l’ouverture de la barrière hématoencéphalique par une nouvelle technologie chez la souris. Puis de coupler cette ouverture de barrière à l’injection en intraveineuse de nos vecteurs viraux thérapeutiques, afin d’amener nos vecteurs au niveau cérébral. Lorsque nous aurons validé ces étapes chez la souris nous pourrons mener les étapes translationnelles sur des modèles animaux plus grands et plus proches de l’Homme. Ces étapes sont impératives avant la mise en place des essais cliniques de phases I et II chez le patient
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Les animaux seront utilisés pour une injection intraveineuse sous anesthésie générale (durée 5min) couplée à une ouverture de leur barrière hématoencéphalique là aussi sous anesthésie générale et analgésie (1h) Les animaux seront euthanasiés soit immédiatement après l’exposition aux ondes devant conduire à l’ouverture de cette barrière et entre 1 et 4 semaines après la procédure (ouverture de barrière avec injection de notre vecteur thérapeutique) pour évaluer l’efficacité.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables possibles sont : – Une injection intraveineuse sous anesthésie avec un risque de décompensation respiratoire et un risque de saignement – un risque respiratoire ou d’hypothermie à l’anesthésie – un risque hémorragique lors de l’ouverture de barriere hémato-encéphalqique Un risque de non récupération suite à l’anesthésie Tous ces actes peuvent conduire à un stress de l’animal et possiblement une malnutrition mais pas de douleur liée à la procédure.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fin de procédure tous les animaux seront euthanasiés, car les prélèvements et analyses (histologique et biochimique) sont nécessaires en post-mortem pour recueillir nos données de bio distribution et de tolérance.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
À l’heure actuelle il n’existe pas de modèle de culture ou de système cellulaire pour étudier l’efficacité de l’ouverture de la barrière hématoencéphalique, encore moins pour évaluer l’efficacité de l’expression de la protéine thérapeutique grâce au vecteur viral consécutive à l’ouverture de cette barrière. Notre étude dans l’espèce murine nous permet de vérifier la faisabilité de notre procédé couplant injection intraveineuse d’une thérapie génique (vecteur viral) et l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique. Une fois cette faisabilité vérifiée, les données de bio-distribution que nous récoltons nous permettent d’avoir une connaissance de la diffusion au niveau de la cible thérapeutique visée (cerveau) et également à l’ensemble de l’organisme (organes périphériques) pour vérifier la tolérance de ce nouveau procédé (effets secondaires, toxicité).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous limitons au maximum le nombre d’animaux par groupe mais conservons un nombre suffisant de façon à obtenir des résultats fiables et robustes. Compte tenu de la littérature et des effets attendus, un test de puissance statistique a été utilisé pour déterminer le nombre minimum d’animaux nécessaires. De ce fait un nombre de 5 souris par groupe a été choisi, ce qui va nous permettre de limiter la variabilité inter-animale et inter-groupe, et de réaliser des tests statistiques fiables. Nous commençons par une étude pilote sur 20 animaux et poursuivrons une fois cette étape validée par de groupes de 5 à 1 animaux en fonction des thérapies géniques à tester. Un nombre total maximal de 100 souris sera donc nécessaire pour ce projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la réalisation de ce projet, la procédure a été mise en oeuvre afin de permettre une interprétation fiable des résultats dans le respect du bien-être animal en limitant au maximum la douleur et le stress.. Les animaux seront hébergés en groupe dans des conditions sanitaires contrôlees Les animaux disposent de nourriture adaptée à leur stade physiologique (gestation/allaitement ou animaux de stock) et d’eau ad libitum. En cours de procédure une attention particulière est donnée à nos animaux afin de garantir leur bien-être grâce à une surveillance quotidienne y compris le weekend en plus de la zootechnie si besoin (points limites) et de soins adaptés. Les animaux seront hébergés par 3 à 5 souris par cage ventilée au maximum, si nécessaire en cas d’agressivité les animaux seront séparés ou isolés. Un animal peut se retrouver seul lorsqu’il est le dernier animal de la cage et qu’aucun regroupement n’est possible (sexe, âge). Les procédures sont effectuées sous anesthésie avec la mise en place de moyens pour venir contrecarrer les risques liés à cette anesthésie (monitoring respiratoire et de la température, utilisation de tapis chauffant, de couverture à circulation d’eau chaude, chambre de réveil thermostatée, alimentation gélifiée mis à disposition lors du réveil, gel oculaire pour éviter la sécheresse cornéenne). Un antidouleur est prévu lors de notre phase pilote concernant l’ouverture de barrière hémato-encéphalique par ondes magnétiques, et en amont du moment de l’euthanasie. Les gestes techniques sont réalisés par du personnel compétent et des points limites suffisamment prédictifs sont établis afin de limiter tous stress, souffrance ou douleur.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons besoin d’un modèle animal pour reproduire et étudier la faisabilité de l’ouverture de barrière ainsi que pour connaître la biodistribution et l’expression des vecteurs adeno-associés recombinants suivant leur mode d’administration et ceci ne peut se faire que chez la souris contrôle comme petit animal qui nous permet de prédire le pattern d’expression et anticiper les études d’efficacité dans le modèle murin des pathologies concernées. Les souris sont utilisées à 8 semaines en rapport avec les étapes suivantes qui seront menées dans le modèle murin de la pathologie, afin d’utiliser des animaux d’âges comparables.