Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-08-31 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-191677)
254 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Modèles transgéniques de myopathies, elles subissent jusqu’à quatre prélèvements sanguins, des gavages quotidiens pendant quinze semaines et des tests d’effort et d’agrippement, pour évaluer deux molécules candidates. Le porteur indique que ces modèles développent faiblesse et lésions musculaires dès les premières semaines de vie, et que les gavages et tests peuvent provoquer inconfort et fatigue. Il décrit des essais préalables sur cellules et affirme que l’étape animale reste indispensable pour confirmer les résultats sur des organismes entiers.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les myopathies des ceintures se caractérisent par une dégénérescence progressive des muscles du bassin et des muscles des épaules conduisant à une perte de motricité des membres supérieurs et inférieurs. Elles évoluent de façon extrêmement variable. L’atteinte musculaire s’étend progressivement vers les muscles du tronc et les muscles distaux qui s’affaiblissent. Une atteinte cardiaque et/ou respiratoire affecte l’espérance de vie. Il n’existe aucun traitement spécifique. Ces pathologies sont dues à des anomalies sur certaines protéines qui assurent la contraction du muscle. Chez des souris modélisant la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), un traitement pharmacologique (molécule 1) a réduit les symptômes. Ici, nous souhaitons évaluer l’efficacité de ce traitement sur des modèles murins de myopathies des ceintures, car les patients ont un tableau clinique similaire aux patients DMD. Le but étant que cette molécule réduise l’atteinte musculaire chez les patients. Dans un second temps, nous allons évaluer la possibilité de stopper la dégradation des protéines anormales présentes dans ces modèles. Nous souhaitons ici sélectionner la dose efficace d’un traitement (molécule 2) engendrant le moins d’effets toxiques/secondaires. L’étape suivante sera de combiner les deux molécules (molécules 1 et 2) pour restaurer les protéines fonctionnelles dans le muscle dans les modèles de myopathies (demande d’autorisation de projet à part).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous pensons que le traitement avec la molécule 1 aura un effet bénéfique sur les souris atteintes de myopathies des ceintures, en améliorant l’état des muscles squelettiques, aussi bien au niveau de l’architecture des muscles que de la force musculaire. La combinaison avec la molécule 2 pourrait plus tard permettre la restauration des protéines dans le muscle. De tels résultats ouvriraient la porte à des essais cliniques sur des patients souffrant de ces maladies, pour lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux subiront : – au maximum 4 prélèvements sanguins chacun durant environ 20 minutes – des gavages 1 fois par jour pendant 15 semaines (durée : quelques minutes) – 2 tests d’effort (durée cumulée maximale 110 min) et 2 tests d’agrippement (durée : 3x 60 secondes)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le test d’effort peut entrainer une fatigue de l’animal (musculaire et/ou cardiaque). Les gavages quotidiens avec la molécule 1 peuvent entrainer un inconfort. A partir de trois semaines d’âge les souris MDX (modèle DMD) présentent une faiblesse musculaire et des lésions musculaires. Concernant les souris alpha sarcoglygane, les muscles squelettiques sont fonctionnellement altérés à partir de l’âge de 2 mois et un schéma dystrophique modéré est présent à partir de l’âge de 6 mois. Les souris gamma sarcoglygane développent une dégénérescence et régénération du muscle squelettique dès 4 semaines et une fibrose précoce.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue des procédures, les animaux seront euthanasiés et les muscles seront prélevés pour des analyses histologiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des premières études avec les deux molécules ont été préalablement réalisées sur des modèles cellulaires. Cela a permis d’étudier leurs effets et leur mécanisme d’action. Néanmoins, notre étude préclinique est indispensable pour confirmer les résultats préalablement observés et les confirmer sur des organismes entiers (mammifères comme la souris). Cela permettra d’ouvrir la porte à des essais cliniques chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour la première étude avec la moléculé 1 nous utiliserons 8 souris par groupe. Ce nombre nous confère une force statistique suffisante afin de comparer les résultats obtenus dans chaque groupe et condition de traitement. Par ailleurs, dans la suite de notre stratégie de réduction, les groupes témoins (non porteurs du gène de la maladie) ne seront pas exposés aux doses croissantes du traitement expérimental. Pour la deuxième étude avec la molécule 2, nous utiliserons 6 souris saines par dose. Les résultats des études sur les groupes d’animaux traités ou non avec la molécule d’intérêt seront analysés au moyen de tests statistiques paramétriques ou non en fonction de la distribution des données. Ceci permettra de déterminer si le traitement induit des différences significatives.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors du prélèvement sanguin, nous effectuerons une compensation du volume injecté avec du sérum physiologique. Nous suivrons l’état général des animaux, le toilettage, la posture, la présence de vocalisation. Tous ces items nous permettront de décider de l’atteinte de points limites le cas échéant pouvant entrainer l’euthanasie de l’animal pour éviter toute souffrance. En cas de rixe entre animaux, nous pourrons être amenés à isoler l’individu dominant pour éviter toute lésion. L’animal isolé sera sorti de la procédure temporairement (si on arrive à le soigner) ou définitivement et il sera alors mis à mort. Le cas échéant, des soins locaux seront attribués. Si une douleur est présente, un antalgique pourrait être administré selon les recommandations vétérinaires. Les animaux seront pesés et observés toutes les semaines en plus du suivi quotidien habituel.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre des 2 études, le choix s’est porté sur la souris principalement car il s’agit d’une part d’un modèle mammifère vivant qui présente beaucoup de similitudes avec l’être humain notamment au niveau de la composition et la structure du muscle squelettique. D’autre part, la disponibilité de certains modèles murins de maladies musculaires commerciaux particulièrement d’intérêt dans cette étude ont participé à orienter le choix sur la souris pour ces études précliniques. Par ailleurs, les modèles utilisés sont des modèles transgénique et la souris est un modèle de choix pour la génération de ces derniers. Les animaux seront reçus à l’âge de 4 semaines, ils seront habitués au nouvel environnement pendant une semaine et les premiers tests (comportementaux) commenceront à 5 semaines d’âge. Le traitement quant à lui sera initié à 6 semaines d’âge. Au vue de la physiopathologie étudiée et des études préliminaires avec ces modèles et les drogues choisies, il est important de faire ces études à un âge ou les symptômes sont réversibles et sur des animaux qui sont dans un développement qui sera proche des populations ciblés chez l’humain (adolescent/adulte).