Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 19/09/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-925198)
180 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, la plupart tuées à l’issue et dix réutilisées pour la formation de praticiens. Souris immunodéficientes greffées d’un carcinome à cellules de Merkel, elles reçoivent des injections intraveineuses hebdomadaires d’un anticorps-médicament à doses croissantes, avec prélèvements sanguins, pour fixer la dose à retenir avant un essai clinique. Le porteur définit des points limites au pelage « piqué », à une perte de 20% de poids ou à un volume tumoral dépassant 1 cm³. Il présente le modèle murin immunodéficient comme « indispensable » faute d’autre modèle disponible.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif du présent projet est d’optimiser le schéma thérapeutique du produit étudié dans le but de mettre en place un essai clinique de phase 1 chez l’Homme. Ce projet doit donc permettre de déterminer l’effet dose-réponse du traitement envisagé, la dose minimale efficace et la dose optimale permettant d’observer une réponse objective durable sur la régression tumorale en modèle de xénogreffe murin de lignées de CCM. De plus, cette étude permettra l’obtention d‘informations préliminaires sur la tolérance du produit, permettant d’orienter une étude de tolérance à mener sur une seconde espèce de rongeur (rats).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet doit donc permettre de déterminer l’effet dose-réponse du traitement envisagé, la dose minimale efficace et la dose optimale permettant d’observer une réponse objective durable sur la régression tumorale en modèle de xénogreffe murin de lignées de CCM. De plus, cette étude permettra l’obtention d‘informations préliminaires sur la tolérance du produit, permettant d’orienter une étude de tolérance à mener sur une seconde espèce de rongeur (rats).
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les différentes doses préalablement définies (2, 5, 10 et 20 mg/kg) seront injectées une fois par semaine pendant cinq semaines en intra-veineuse (directement dans la veine caudale) sous un volume de 0.2 ml. Les animaux (demi-groupe) auront également un prélèvement de sang en submandibulaire à 6 et 21 jours permettant ainsi que chaque souris ne subisse qu’un seul prélèvement sanguin au cours de l’étude.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
points limites: aspect « piqué » du pelage, perte de poids de 20% et prostration des animaux, volume tumorale supérieur à 1 cm3 ou apparition d’ulcération
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les souris utilisées pour la formation des pratricien seront réutilisés
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’efficacité de l’ADCTIMER a été préalablement démontrée in vitro et in vivo en modèle de xénogreffe murin. L’étude préliminaire in vivo consistait à l’évaluation de l’efficacité des 10 mg/kg suivant le schéma thérapeutique de 3 injections IV, chacune espacée de 15 jours. Cette étude a montré que la dose de 10 mg/kg induit une stabilisation de la croissance tumorale. Dans ces nouvelles études, un nouveau schéma thérapeutique d’une injection toutes les semaines pendant trois semaines (schéma thérapeutique usuellement utilisé en clinique pour un ADC) ainsi que trois nouvelles doses (une dose faible, une dose intermédiaire et une dose forte) seront évaluées. Cette étude apportera des informations clés pour la détermination de la dose optimale permettant à la fois une réponse anti-tumorale franche et une bonne tolérance du produit. Ces éléments, essentiels pour le développement d’un nouveau biomédicament et de son évaluation en phase I, nécessitent le passage par un modèle in vivo.
2. Réduction
La détermination du nombre de groupes et les doses testées sont basées sur les résultats des tests de cytotoxicité in vitro et in vivo préalablement réalisés au laboratoire réduisant ainsi le nombre de souris utilisées.
3. Raffinement
Les souris seront dans des cages enrichies avec des maisonnettes en plexiglas et du papier absorbant. Du fait du statut immuno-déficient des souris, l’ensemble du matériel d’enrichissement sera stérilisé. La douleur et l’inconfort pouvant être subit durant ce projet par les animaux sont un maximum réduit. Afin de réduire la douleur pouvant être par l’injection du produit ou du véhicule en intraveineuse, l’utilisation d’une pomade anesthésiante sera systématiquement faite.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le seul modèle disponible étant des lignées carcinomateuses humaines, l’utilisation d’un modèle murin immunodéficient est indispensable. Les souris NOD/SCID sont un modèle de référence dans les études de xénogreffe 7 semaines (incluant la semaine d’acclimatation. Stade physiologique : croissance) Pour la formation , des souris Balb/c seront alors utilisées comme modèle par soucis de coût par rapport aux souris NOD/SCID mais également parce que ces souris seront plus facilement réutilisées pour des expérimentations.