Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-693875)
2 476 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Une tumeur pulmonaire leur est greffée par injection, puis elles reçoivent jusqu’à quatre vaccins ARN administrés dans le poumon sous anesthésie et subissent des séances répétées de tomographie et des prélèvements sanguins. Le porteur affirme sortir les animaux de l’expérimentation avant que les tumeurs n’atteignent leur physiologie, si bien qu’aucune modification du comportement ne serait détectable. Il présente comme espoir de « soigner un nombre important de patients » et revendique l’impossibilité de tester cette preuve de concept ailleurs que sur un système vivant complet.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les vaccins à ARN messager ont permis de juguler la mortalité liée au SARS-COV2 dans les pays développés. Ces technologies basées sur les ARN ont permis pour la première fois de produire un vaccin efficace en un temps extrêmement court. Cette adaptabilité des technologies ARN les rend très attractives pour la lutte contre le cancer. Ce projet a pour objectif à court terme de prouver qu’il est possible d’induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique dans le cancer du poumon en utilisant une nouvelle approche vaccinale. Notre stratégie expérimentale doit donc permettre de : 1) Fournir la preuve de concept qu’il est possible de soigner le cancer du poumon en utilisant une stratégie de vaccin ARN. 2) Caractériser précisément les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels cette nouvelle stratégie vaccinale pourrait fonctionner de façon optimale.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Par le développement de cette nouvelle technologie vaccinale, nous pensons être en mesure de soigner un nombre important de patients pour lesquels il n’existe pas de traitement efficaces sur le long terme à ce jour. Ces investigations réalisées chez la souris seront une pierre angulaire dans l’implémentation d’un vaste projet impliquant 7 équipes en Europe et visant à aboutir sur la validation d’une nouvelle stratégie vaccinale. En somme, si comme nous l’espérons, nous fournissons par ce projet la preuve que notre nouvelle formulation vaccinale peut permettre de lutter plus efficacement contre le cancer du poumon, nous serons en mesure de proposer cette technologie aux patients dans un temps très court.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La transplantation des lignées tumorales sera effectuée par injection intraveineuses (une fois sur chaque animaux) ou sous-cutanée (une fois par animal). Cette injection nécessite une contention des souris de deux minutes maximum. Une petite proportion des animaux subira un prélèvement de sang par incision de la veine caudale. Ce geste ne sera répété qu’une fois avec un intervalle de deux semaines. Cela nécessite de placer les animaux sous une lampe chauffante durant 5 minute puis une contention de deux minute. La majorité des animaux subiront des tomographies (technique d’imagerie non invasive) permettant de suivre l’évolution de la croissance tumorale nécessitant une anesthésie gazeuse qui aura lieu à une fréquence d’une fois toutes les deux semaines et sera répétée 6 fois maximum. Les animaux seront anesthésiés par le gaz durant 15minutes maximum puis placés dans une cage de réveil pendant au moins une heure avant de retourner dans leur cage d’hébergement. L’administration dans le poumon de notre vaccin sera réalisée sans chirurgie mais demande une anesthésie des animaux. Pour réduire le nombre de d’anesthésies, nous combinerons la vaccination avec la tomographie. Il y aura un maximum de 4 vaccinations par animal espacées de deux semaines. Les animaux seront anesthésiés par le gaz durant 15minutes maximum puis placés dans une cage de réveil pendant au moins une heure avant de retourner dans leur cage d’hébergement.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les principaux effets indésirables pour les animaux sont : – L’initiation et le développement du cancer du poumon. Nous avons adapté nos protocoles et mis en place des techniques de suivi des animaux de sorte que nous considèrerons les animaux seront sortis de l’expérimentation avant que la croissance des tumeurs ne cause une atteinte significative à leur physiologie. Suivant nos procédures, aucune modification du comportement des animaux ni de leur performance physique n’est détectable en lien avec le développement de la maladie car nous arrêtons les protocoles à un stade suffisamment précoce du développement de la maladie. – Une infection au site d’injection ou de prélèvement de sang – Les anesthésies répétées
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront euthanasiés pour les besoins expérimentaux nécessitant l’accès aux sang, rates, ganglions et au poumons.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous développons une approche vaccinale qui a pour objectif de changer les interactions en le l’hôte et la tumeur par le développement d’une réponse immunitaire anti-tumorale. La preuve de concept de notre stratégie ne pourrait donc être réalisée en système in vitro ou par simulation informatique car elle doit être intégrée dans un système physiopathologique complet. Pour réduire le nombre d’animaux utilisés, les différentes formulations de vaccins ont été ou sont en cours d’évaluation in vitro. A ce jour nous avons validé 13 formulations et continuons d’en identifier d’autres. Pour des raisons de éthiques et de faisabilité, nous ne dépasserons pas ce nombre de formulation différentes.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux sera au maximum de 2476 souris sur 5 ans, nous permettant d’évaluer de manière exhaustive les effets physiologiques (effets anti-tumoraux, croissance tumorale et survie) mais aussi mécanistiques (implication du système immunitaire et composantes cellulaires et moléculaires associées) de nos vaccins. Le nombre d’animaux a été évalué de manière à effectuer des tests statistiques relevant pour définir la significativité de nos résultats. Pour réduire le nombre d’animaux, notre projet est conçu de sorte à ce que les premières étapes de validation permettent de réduire le nombre de conditions possibles par l’optimisation des modèles et la sélection d’une seule formulation de vaccin à partir de 13 candidats validés in vitro. Enfin ce projet a pour but de fournir une preuve de concept dans un modèle préclinique justifiant le transfert de notre technologie chez les patients. Hors comme l’utilisation de ce modèle nécessite un parcours expérimental de 6 mois avec les animaux génétiquement modifiés, nous avons défini une construction de notre projet qui repose sur des étapes de validation de nos candidats vaccin sur des temps cours en privilégiant des procédures ne nécessitant pas d’intervention lourde sur les animaux. Ainsi, même si réduit au maximum le nombre d’animaux reste élevé, nous travaillerons à l’optimisation de l’utilisation de chaque animal.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés (5 par cage) en milieux enrichis, la durée d’hébergement des animaux est réduite au minimum. Le comportement des animaux sera observé quotidiennement pour détecter tout signe de stress et d’agressivité. Si nécessaire un animal agressif pourra être isolé des autres mais pour une durée maximale de 5 jours. Un suivi de l’apparition d’autres signes cliniques sera effectué au cours de l’expérience. Ils seront reportés sur une fiche de suivi clinique, mise en place par la Structure du Bien-Etre Animal (SBEA). Dans les conditions expérimentales définies, les animaux ne souffriront d’aucune difficulté à se mouvoir et à s’alimenter. Même si l’ensemble de nos procédures sur lesquelles nous avons du recul ne devrait pas le nécessiter, l’utilisation d’analgésiques ou d’anti-inflammatoires pourra être envisagée. Au cours de nos expériences antérieures, nous n’avons jamais observé de signe de prostration, de diarrhée ou de déshydratation. Néanmoins, un arbre décisionnel basé sur le poids, la prostration, la détection de difficulté respiratoire, l’agressivité et l’isolement décidera de l’arrêt de toute expérimentation de l’utilisation d’analgésique voir de la mise à mort des animaux. Notre pratique vise à réduire le plus possible les contacts avec les animaux pour limiter les contentions et le stress qui y est associé.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle murin utilisé dans notre étude est le plus relevant pour atteindre les objectifs fixés et tester les effets de nos thérapies sur la réponse immunitaire anti-tumorale afin de mettre en évidence des effets vaccinaux sur le long-terme. Ces souris immunocompétentes sont greffées avec des tumeurs murines de même fond génétique. Les souris que nous utilisons offrent à ce jour le meilleur modèle de cancer du poumon autochtone pour adresser les questions biologiques que nous développons ainsi que pour fournir la preuve de concept de l’efficacité de notre nouvelle thérapie. En effet, dans ce modèle, le développement tumoral à lieux dans des individus présentant un système immunitaire intacte mimant parfaitement la maladie humane, non seulement d’un point de vue immunitaire mais aussi au regard des mutations conduisant à l’apparition des tumeurs.