Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-11-07 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-914524)
560 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Une tumeur colorectale leur est greffée sous la peau, puis elles reçoivent des traitements par gavage, des mesures répétées de la tumeur et des prélèvements de sang sous anesthésie, pour tester un composé inhibiteur associé à une immunothérapie. Les bénéfices annoncés pour les patients ne répondant pas à l’immunothérapie restent formulés au conditionnel. Le porteur affirme qu’aucune méthode in vitro ne reproduit encore les interactions de l’environnement tumoral et que ce modèle est « nécessaire ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le microenvironnement tumoral, les fibroblastes associés à la tumeur favorisent la malignité en sécrétant des facteurs empêchant le système immunitaire de s’attaquer aux tumeurs fibreuses et favorisant ainsi les métastases. Des immunochemothérapies ont été testées, lors d’un précédent projet collaboratif, pour améliorer la réponse immunitaire naturelle qui reconnaît le cancer comme étranger. Cela n’a produit que peu d’effet dans ces cancers riches en fibroblastes. L’inhibition (par un de nos composés en développement clinique) d’une enzyme spécifique a permis de stopper la migration et invasion de cellules tumorales (métastases) et de cibler l’activation des fibroblastes pour aider le système immunitaire. Inhiber cette enzyme pour des cancers fibreux est alors devenu une voie de traitement envisagée. Le cancer du côlon est connu pour présenter des tumeurs solides présentant une enveloppe fibreuse exprimant fortement cette enzyme. Pour tester l’effet des composés inhibiteurs de cette enzyme spécifique sur les fibroblastes et la réponse de la tumeur à l’immunothérapie dans ce cancer précisément, nous allons utiliser le modèle murin sous-cutané de cancer du colon, qui développe des tumeurs immunogènes répondant à des anticorps inhibiteurs d’un contrôle immunitaire.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un composé inhibant cette enzyme spécifique est important à tester dans le contexte de cancers fibreux, dans un objectif de ciblage des fibroblastes associés à la tumeur. Ceci pourra affecter les caractéristiques de la malignité, y compris la prolifération des cellules cancéreuses, l’invasion et les métastases, mais aussi l’effet sur le phénotype du myofibroblaste dans la tumeur et la réponse immunitaire anti-tumorale. Cela peut atténuer la réaction tissulaire stromale entourant les tumeurs solides, permettant la pénétration accrue des molécules de chimiothérapie dans le noyau tumoral pour faciliter la destruction des cellules cancéreuses. Le composé peut également permettre de rompre cette barrière fibreuse construite par les fibroblastes et de permettre à nouveau un environnement immunocompétent, conduisant le système immunitaire à voir les cellules cancéreuses comme étrangères pour augmenter la mortalité de ces cellules chez les patients qui n’ont pas répondu à l’immunothérapie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
induction après rasage : une injection sous cutanée dans le bas du dos (moins de 30 secondes), pesées et traitements par gavage (voie orale, 2 maximum par jour, moins de 10 secondes chacun), mesure de la tumeur 2 fois par semaine – 30 secondes / prélèvements de sang sous anesthésie gazeuse profonde (à J7 pour 4 animaux par groupe et en final pour tous) 3 minutes – et de la tumeur après la mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront soumises à plusieurs types de contraintes engendrant du stress et douleur légère : injection de cellules tumorales en sous-cutané sous anesthesie gazeuse, traitements par voie orale grâce une sonde oesophagienne, injections intraperitonéales, contention pour la mesure de la tumeur et la pesée des souris.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
mise à mort pour prélevement de sang et de la tumeur.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les progrès technologiques permettent de plus en plus le remplacement des animaux par des méthodes alternatives. Ces changements sont une bonne chose et dès que cela est possible nous réalisons des expériences in vitro dans le but d’identifier les composés les plus prometteurs, pour les tester par la suite in vivo. Dans le cadre de nos recherches, nous étudions l’effet des molécules sur le développement tumoral afin de traiter in fine des tumeurs humaines. L’environnement tumoral qui va se développer va interagir avec plusieurs éléments de l’organisme. Malheureusement, ce genre d’interaction ne peut pas encore être reproduite in vitro c’est pour cela que la recherche in vivo, et ce modèle en particulier, est nécessaire.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce modèle a déjà été utilisé pour tester des inhibiteurs de Nox au sein de notre laboratoire. Les données obtenues précédemment ont été utilisées dans le but de déterminer le nombre d’animaux nécessaire pour obtenir des résultats significatifs. De plus, des tests in vitro sont réalisés au préalable afin de tester nos composés. Les données ADME des différents composés ainsi que leur profil pharmacocinétique seront obtenus avant le début des procédures. Nous ne testerons donc que les composés les plus puissants en pharmacologie primaire et ceux présentant les caractéristiques d’un potentiel futur médicament. Différents tests statistiques nous permettrons de démontrer l’efficacité de nos molécules par rapport à un contrôle ou un potentiel effet-dose.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les composés testés seront administrés par voie orale. Cette technique, rapide et nécessitant une contention courte, est bien tolérée par les animaux. Après réception des animaux, ils seront placés dans des cages où des carrés de ouate seront mis à leur disposition pour la construction de leur nid. Un dôme rouge au minimum sera aussi présent afin que les animaux puissent se cacher. Leur comportement de rongeur sera encouragé par la présence d’un bâton de bois dur par animal. La nourriture et l’eau seront en libre accès tout au long de l’étude. Les animaux seront monitorés quotidiennement (à chaque traitement) pour la surveillance de signes cliniques éventuels et vérifier l’absence de souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris sont une espèce de choix pour l’étude de modèles cancéreux de par les nombreuses études déjà réalisées. Ce modèle de xénogreffe est très bien décrit dans la littérature. Les souris femelles seront utilisées car nous avons une expérience antérieure d’études in vivo sur ce modèle avec des souris femelles. Nous utiliserons des animaux de 8 à 10 semaines. Il est maintenant prouvé que les processus de fibrose sont réversibles dans le jeune âge et les biomarqueurs associés à la fibrose ont un turnover plus faible en vieillissant. Il n’y a pas nécessité d’ajuster des doses ou de prendre des dispositions particulières liées au jeune âge ou au contraire à l’âge avancé.